帕金森患者脑多巴胺转运体11C-CFT PET/CT 显像特点的分析

韩贵娟 谢晓 菲 宋普姣 王明华

1 贵州医科大学附属医院核医学科，贵阳 550004；2 贵州医科大学附属肿瘤医院核医学科，贵阳 550008

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种神经退行性疾病，好发于中老年人，其发病率仅次于阿尔茨海默病。PD 的临床特点主要表现为静止性震颤、运动迟缓和肌肉强直[1]，使用左旋多巴制剂对症治疗具有确切效果、出现嗅觉减退或心脏交感神经支配等症状对诊断PD 也具有一定的参考价值[2]，然而，单纯依靠患者的临床症状和对左旋多巴制剂疗效等进行PD 严重程度的评估缺乏客观标准。11C-2β-甲氧甲酰-3β-（4-氟苯基）托烷[11C-2-β-carbomethoxy-3-β-(4-fluorophenyl) tropane，11C-CFT]是靶向多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）的分子显像剂，通过PET 显像可特异性地探测脑内DAT 的分布，直接反映多巴胺能神经元的功能状态，了解PD 黑质-纹状体病变的程度和范围[3]。本研究通过对PD 患者行11C-CFT DAT PET/CT 脑显像，探讨显像特点，分析其在PD 诊断中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018 年8 月至2021 年2 月于贵州医科大学附属医院核医学科行11C-CFT PET/CT 脑显像且经临床确诊的41 例原发性PD 患者的临床资料和影像学资料。纳入标准：（1）原发性PD；（2）符合《英国脑库帕金森病诊断标准》[4]。排除标准：（1）继发性PD；（2）合并帕金森综合征；（3）合并脑卒中、颅脑外伤及脑肿瘤等脑部疾病[5]。所有患者中，男性21 例、女性20 例，年龄34～81（57.6±12.2）岁，病程（42.7±46.4）个月。根据Hoehn-Yahr（H-Y）分级[6]将PD 患者分为早期PD 组（H-Y 分级1～2 级）19 例（男性12 例、女性7 例）和晚期PD 组（H-Y 分级2.5～5 级）22 例（男性14 例、女性8 例）。选择年龄和性别与PD 组相匹配的8 名健康受检者作为正常对照组，其中男性4 名、女性4 名，年龄42～72（61.0±9.8）岁。本研究获得贵州医科大学附属医院伦理委员会的批准[批准号：2021 伦审第（393）号]，所有患者及健康受检者均签署了知情同意书。

1.2 11C-CFT PET/CT 扫描

显像剂11C-CFT 使用日本住友HM-10 型回旋加速器及住友F300E 合成器于贵州医科大学附属医院核医学科自行制备（放射化学纯度＞95%）。受检者于检查前禁食6 h 以上，且停用抗PD 药物≥12 h。受检者经静脉注射370～555 MBq11C-CFT，于安静避光的房间中等待1 h 后使用荷兰Philips Gemini TOF 64 型PET/CT 行脑显像。先行头部CT扫描用于衰减校正，CT 扫描参数：管电压120 kV、管电流100 mA、层厚5.0 mm、矩阵512×512。后行三维PET 脑显像25～30 min，PET 扫描参数：头部5 min/床位，躯干部1 min/床位。采用迭代法重建PET 数据，获得脑横断面、冠状面、矢状面的CT、PET、PET/CT 融合图像。

1.3 PET 图像处理及分析

在11C-CFT PET/CT 融合图像上选择新纹状体区（尾状核+壳核）结构显示最清楚的3 层连续图像，逐层手动勾画双侧尾状核、壳核和小脑的ROI，记录每个区域的平均放射性计数。选择缺乏DAT 分布的小脑作为本底，按公式[（靶区-本底）/本底]计算尾状核和壳核的DAT 半定量值[7]，即11C-CFT 的摄取值，其可反映对应部位的DAT 数量和功能[8]。计算尾状核及壳核的不对称指数[（高摄取侧半定量值-低摄取侧半定量值）/两侧半定量值的均值]。计算壳核与尾状核11C-CFT摄取值的比值。为保证ROI 勾画的一致性，所有ROI 的勾画均由同1 名具有10 年以上工作经验的核医学科副主任医师完成。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件对数据进行统计学分析。计量资料以±s 表示，符合正态分布的计量资料的比较采用两独立样本t检验或校正后的t'检验（方差齐）；计数资料的比较采用卡方检验。采用Pearson相关性分析评价PD 患者新纹状体及各亚区11C-CFT的摄取值与各临床指标之间的相关性，-1≤r＜0 为负相关，0≤r≤1 为正相关，且r的绝对值越大，相关性越强。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 11C-CFT PET/CT 脑显像的表现

11C-CFT PET/CT 显像结果显示，正常对照组：11C-CFT 特异性地分布于健康受检者的新纹状体区，形态大小对称，放射性分布均匀，呈“八”字形（图1A），而在大脑皮层、小脑、丘脑等部位放射性分布极低；PD 组：双侧尾状核放射性分布呈稍降低但尚均匀，双侧壳核放射性分布呈不同程度的降低或稀疏缺损。其中，早期PD 组患者双侧壳核放射性分布呈不对称性降低或缺损（图1B）；晚期PD 组患者双侧壳核放射性分布呈较对称性稀疏缺损（图1C）。

2.2 PD 组与正常对照组新纹状体区11C-CFT 分布的比较

PD 组患者和正常对照组受检者在性别和年龄之间的差异均无统计学意义（χ2=1.072、t=0.435，P=0.949、0.468）。由表1 可知，PD 组尾状核、壳核及新纹状体的11C-CFT 摄取值较正常对照组均明显降低，分别降低至正常对照组的76.8%、49.6%、62.6%，且以壳核11C-CFT 摄取值降低最明显，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与早期PD 组相比，晚期PD 组尾状核及新纹状体的11C-CFT 摄取值均明显降低，分别降低至早期PD 组的79.3%、82.2%，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与正常对照组相比，PD 组尾状核、壳核不对称指数增高，以壳核增高更明显且差异有统计学意义（P=0.030）。晚期PD 组与早期PD 组比较，尾状核、壳核不对称指数的差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与正常对照组相比，PD 组壳核与尾状核摄取值的比值的差异有统计学意义（P＜0.001）。

表1 PD 组和正常对照组新纹状体及各亚区11C-CFT 分布的比较（ ±s）Table 1 Comparison of 11C-CFT distribution in new striatum and subareas of Parkinson's disease group and normal control group ( ±s)

表1 PD 组和正常对照组新纹状体及各亚区11C-CFT 分布的比较（ ±s）Table 1 Comparison of 11C-CFT distribution in new striatum and subareas of Parkinson's disease group and normal control group ( ±s)

注：a 表示与正常对照组相比，差异均有统计学意义（t=2.439、6.944、4.818、2.184、4.929，P=0.019、0.001、0.001、0.030、＜0.001）；b 表示与早期PD 组相比，差异均有统计学意义（t=2.454、2.070、2.251、2.858，P=0.019、0.045、0.029、0.007）。PD 为帕金森病；CFT 为2β-甲氧甲酰-3β-（4-氟苯基）托烷

组别 尾状核摄取值 壳核摄取值 新纹状体摄取值 尾状核不对称指数 壳核不对称指数 壳核与尾状核摄取值的比值正常对照组（n=8） 5.82±1.38 6.47±1.47 12.29±2.75 0.07±0.11 0.06±0.08 1.13±0.13 PD组（n=41） 4.47±1.43a 3.21±1.16a 7.69±2.42a 0.09±0.07 0.14±0.09a 0.74±0.21a早期PD组（n=19） 5.03±1.10 3.47±0.76 8.50±1.77 0.06±0.06 0.18±0.10 0.69±0.09晚期PD组（n=22） 3.99±1.53b 3.00±1.41 6.99±2.71b 0.11±0.08b 0.11±0.07b 0.77±0.28

2.3 PD 患者新纹状体及各亚区11C-CFT 摄取值与临床指标的相关性

由表2 可知，PD 组尾状核的11C-CFT 摄取值与年龄、起病年龄、H-Y 分级均呈负相关（均P＜0.05），与壳核不对称指数呈正相关（P＜0.05）。壳核的11C-CFT 摄取值与起病年龄、H-Y 分级均呈负相关（均P＜0.05），与病程、壳核与尾状核摄取值的比值均呈正相关（均P＜0.05）。新纹状体的11C-CFT 摄取值与年龄、起病年龄、H-Y 分级均呈负相关（均P＜0.01），与壳核不对称指数呈正相关（P＜0.05）。

表2 PD 患者新纹状体及各亚区11C-CFT 摄取值与临床指标的相关性Table 2 Correlation between 11C-CFT uptake values and clinical indicators in new striatum and subareas of Parkinson's disease patients

3 讨论

PD 是黑质多巴胺能神经元变性、纹状体多巴胺缺乏、黑质和蓝斑区神经元内路易小体形成导致的中枢神经系统退行性疾病，在老年群体中的患病率高达3.3%[9]。PD 大多起病隐匿，有文献报道，早在临床症状出现的10 年前，后壳核中的11C-CFT摄取值就有减少[10]。因此，临床上发现PD 往往已经到了中晚期，此时，多巴胺能神经元的损伤率高达50%～80%[11]，错过了治疗的最佳时机。常规的影像学检查在PD 的早期发现、预后评估、术前分级等方面存在一些不足。而11C-CFT 作为一种DAT显像剂，可与突触前膜DAT 特异性结合，反映脑内黑质-纹状体通路多巴胺能神经元的功能变化而被广泛用于早期PD 的诊断[12-14]。

本研究采用11C-CFT PET/CT 脑显像对PD 患者进行研究，结果显示：PD 组尾状核、壳核及新纹状体11C-CFT 摄取值分别降低至正常对照组的76.8%、49.6%、62.6%，且以壳核的摄取值降低更明显，与国内外研究报道[15-16]大致相同，其中有部分差异可能与患者的年龄、数量、DAT 示踪剂的选择、显像时间以及图像后处理方式不同等因素有关。晚期PD 组尾状核、壳核及新纹状体的11C-CFT 摄取值较早期PD 组对应脑区显著降低，分别降低至早期PD 组的79.3%、86.5%、82.2%，但壳核11C-CFT摄取值与早期PD 组相比，差异无统计学意义，这可能是由于早期PD 组与晚期PD 组患者均首先在壳核中出现11C-CFT 摄取值下降。我们通过对11C-CFT PET 图像的分析发现，早期PD 组较正常对照组主要表现为双侧壳核中后部的放射性分布降低或缺损，呈不对称性；而晚期PD 组双侧尾状核及壳核呈较对称的放射性分布稀疏或缺损。早期PD 发展至晚期PD，11C-CFT 放射性分布逐渐缺失，放射性分布首先从位于大脑外侧的壳核开始减少，逐渐蔓延至靠近大脑中线的尾状核。此外，从本研究结果整体分析，不管是早期PD 组还是晚期PD 组患者，新纹状体11C-CFT 分布的降低都以壳核中后部最为显著，该区域也正是组织病理学中PD 新纹状体区受损最为严重的部位。

与正常对照组相比，PD 组尾状核及壳核11C-CFT摄取不对称指数均增高，这表明PD 组存在新纹状体多巴胺能系统呈不对称损伤的特征[17]。本研究中，壳核11C-CFT 摄取增高更显著且差异有统计学意义，而尾状核11C-CFT摄取不对称指数也有增高但差异无统计学意义，与Lin 等[18]的研究结果一致。本研究中，晚期PD 组与早期PD 组比较，尾状核、壳核不对称指数的差异均有统计学意义。在早期PD 组中，壳核11C-CFT 摄取不对称指数较尾状核高，而在晚期PD 组中，壳核与尾状核11C-CFT摄取不对称指数相差不大。上述情况可能是由于PD 患者尾状核及壳核11C-CFT 摄取值呈现由壳核至尾状核逐渐降低的趋势，即在早期PD 组中首先出现不对称性的壳核11C-CFT 摄取值下降，尾状核11C-CFT 摄取值下降不明显，而在晚期PD 组中尾状核及壳核11C-CFT 摄取值均下降，呈现大致对称的情况导致。

本研究结果显示，PD 组的壳核与尾状核摄取值的比值比正常对照组显著降低（差异有统计学意义），在PD 的不同时期，壳核11C-CFT 摄取值均比尾状核降低更明显，但晚期PD 组的壳核与尾状核摄取值的比值较早期PD 组高（差异无统计学意义），这可能是由于本研究中纳入的晚期PD 患者大多在H-Y 分级2.5～3 级。有研究报道，应用18F-CFT PET 对PD 患者进行显像，结果显示壳核DAT 的降低较尾状核明显，而在帕金森叠加综合征患者中尾状核DAT 的降低较壳核更明显[19-21]。因此，壳核与尾状核摄取值的比值也许可以作为鉴别PD 与帕金森叠加综合征的参考指标之一。

在本研究中，PD 组新纹状体及尾状核11C-CFT摄取值与年龄、起病年龄、H-Y 分级均呈负相关，与壳核11C-CFT 摄取不对称指数均呈正相关。壳核11C-CFT 摄取值与起病年龄、H-Y 分级均呈负相关，与壳核与尾状核摄取值的比值呈正相关，且与以往研究结果[22-23]一致。随着年龄增加及病程进展，PD 患者新纹状体区的多巴胺及DAT 均降低。由于PD 患者发病早期常表现为壳核内DAT 的快速下降，很难观察到年龄对壳核DAT 摄取值的影响，但壳核11C-CFT 摄取值与病程密切相关。本研究结果显示，壳核11C-CFT 摄取值与病程呈正相关，这与既往研究结果[5,24]不符，亦不符合PD 进展的临床改变，这可能是由于我们选择的病例中存在病程长但H-Y 分级低、临床症状不严重、DAT降低缓慢的情况；而病程短的患者H-Y 分级高、临床症状典型、DAT 下降迅速导致的。

总之，通过本研究的结果我们发现，11C-CFT PET/CT 脑DAT 显像不仅有利于早期PD 的临床诊断，而且对PD 患者的分期及病情严重程度的预测也有价值，有助于PD 的早发现、早诊断、早治疗，改善PD 患者的生存质量。本研究的不足之处在于样本量相对较少，而且采用了手动勾画ROI的方法，可能对研究结果造成一定的偏倚，需要后期进一步大样本的研究进行验证。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明韩贵娟负责数据的获取与分析、文献的检索、论文的撰写与修改； 谢晓菲负责患者资料的查询、数据的获取与分析；宋普姣、王明华负责研究命题的提出、方案的设计、论文最终版本的修订