苍术配方颗粒制备工艺和质量标准研究

朱 倩，席 佳，时向利

（1.江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港 222000；2.江苏康缘医药商业有限公司，江苏连云港 222000）

随着近年来化学药物副作用问题凸显，中药疗法以安全、有效、经济等优势，在临床治疗中越来越多地受到了医生和患者的青睐。苍术中含有挥发油成分，即苍术醇，经现代药理研究发现，苍术醇能够抑制质子泵——H+、K+-ATP 酶的活性，同时还具有较强的抗菌活性，故而常被用于胃肠疾病的治疗。目前针对苍术的研究多集中在其药理、挥发性成分等方面，且大多为复方苍术制剂的研究。而中药配方颗粒作为一种中药饮片的深加工产品，其不仅便于调剂，也能够充分发挥出药物的有效成分，是中药饮片剂型改革的重要方向。本文将以标准汤剂的出膏率、指标成分苍术总萜醇含量、转移率等作为参照，对苍术配方颗粒制备工艺进行评价和优化，同时建立苍术配方颗粒的质量标准，以期为有效控制产品治疗提供参考。

1 材料

1.1 试药

苍术，购于湖北英山县宏业中药材种植合作社（批号201000601、201000602、201000603），经专业人士鉴定均为菊科植物北苍术干燥根茎，符合《中国药典》（2020）中关于苍术药材的相关条件。苍术对照药材（批号：120983201004，中国食品药品检定研究院）。

甲醇（色谱级）、乙腈（莫克股份有限公司）；甲酸（色谱级，天津市富宇精细化工有限公司）；苍术总萜醇（自制，批号：20190801、20101101）；茅术醇（批号：20100601，分析纯）。

1.2 仪器

设备仪器见表1。

表1 设备仪器

2 方法与结果

2.1 苍术提取工艺

2.1.1 实验设计

本次研究参考相关中药配方颗粒制备工艺文献，以加水量、煎煮时间、煎煮次数作为影响因素，以苍术总萜醇和出膏率作为提取工艺的考察指标，设计L9（3）4正交表开展研究，见表2。

表2 因素水平

2.1.2 苍术醇含量测定方法

色谱条件：分析柱为25m*0.22mm*0.25μm，设备程序升温：起始温度60 ℃（180s），10 ℃/min；150℃，3℃/min；220℃ 25℃/min，250℃（2min）.分流比为15 ∶1，载气流速设定为1mL/min。流动相为乙腈-0.1%磷酸，紫外波长为230nm。

2.1.3 实验安排及结果

精准称取各个批次苍术饮片3份，每份10g，利用设计好的正交表开展试验，结果见表3，方差分析结果见表4。

表3 苍术颗粒正交试验

表4 方差分析表

续表

通过试验结果可以看出，各个因素之间影响大小顺序分别为C ＞A ＞B，且以A3B3C2 作为煎煮条件时，制备颗粒效果最佳。在考虑A2与A3，B2与B3之间数据相差的差异性无显著意义，从节约能耗、降低工时、节约生产成本等方面进行综合考虑，选择A2B2C2作为最佳的苍术配方颗粒提取调节，即在加水10倍量、煎煮两次，每次1.5h 的条件下，即可获得最佳的煎煮效果。

2.2 对照标准汤剂制备

本次研究以标准汤剂作为配方颗粒衡量基准，参考《医疗机构中药煎药管理规范》以及《征求意见稿》相关内容，制备苍术标准汤剂。取苍术饮片100g，加入清水煎煮，第一次加9倍水后浸泡30min 后煎煮20min，再次加入7倍量水煎煮15min，趁热将汤汁过滤，将两次滤液合并后减压浓缩到150mL。将制备好的浓缩液冻干处理后，即可得到苍术标准汤剂冻干粉。

配方颗粒制备时取2 500g 的苍术饮片，加清水煎煮两次后，将煎液过滤后，浓缩成为密度在1.04～1.06 g/mL（80℃）左右的浸膏，再次过滤后加入适量的麦芽精华，采用喷雾干燥后，再次加入适量的麦芽糊精和适量的二氧化硅用于助流，搅拌均匀后制粒，制备所得为苍术配方颗粒。分别取3个批次的苍术饮片，按照A2B2C2的制备生产工艺，制备出3批苍术配方颗粒（CZ01-CZ03），即加水10倍量、煎煮两次，每次1.5h 的条件下，制备苍术颗粒。

2.3 正交试验结果验证

2.3.1 出膏率测定

苍术标准汤剂的出膏率根据冻干粉量来计算，即出膏率=冻干粉重量/汤剂制备所用饮片量*100%。苍术配方颗粒出膏率则根据干燥后的干膏粉量来进行计算，即配方颗粒出膏率=浸膏干膏粉重量/原料饮片重量*100%。经过研究可见，3个批次苍术标准汤剂的出膏率在28.78%～37.9%，均值为32.72%，SD则为2.58%。根据《征求意见稿》相关内容，标准汤剂的出膏率允许范围=均值±3倍SD 或者是均值的70%～130%，两种不同计算方式的苍术标准汤剂的出膏率为21.02%～45.67%和22.9%～42.54%，两种计算方式的结果差异不大，进而确定苍术标准汤剂出膏率为均值的70%～130%，即22.9%～42.54%。而3批苍术配方颗粒的干膏粉出膏率分别为28.33%、28.17%以及27.95%，均在标准汤剂出膏率范围之内，表明配方颗粒提取工艺合理。

2.3.2 总萜醇产率测定

采用A2B2C2作为制备工艺，采用重复试验法对工艺A2B2C2进行评价，并以标准汤剂的总萜醇产率作为对照，对正交试验准确性进行评价。结果可见，标准苍术汤剂的总萜醇提取物平均提取率为4.72%，总萜醇平均含量为85.35%，总萜醇平均转移率为97.24%。而A2B2C2 作为提取条件时，总萜醇提取物平均提取率为4.51%，总萜醇平均含量为81.26%，总萜醇平均转移率为95.81%，通过结果可以看出，A2B2C2作为提取条件效果良好。

2.4 苍术配方颗粒制备

根据《中国药典》2020版中对于颗粒剂的相关规定，对A2B2CB 提取工艺条件下试制的颗粒进行检验。制备颗粒时将A2B2CB 提取工艺制备的干膏与配料按照1 ∶1的比例加入辅料，再将浓缩好的药液加入到制粒机中，利用全自动颗粒机制备成苍术配方颗粒。

2.5 苍术配方颗粒质量检验

2.5.1 粒度检测

3个批次的苍术各称取适量制备成苍术配方颗粒，每份10g，分别过5号筛和1号筛，对能过5号筛但未能通过1号筛的颗粒比例进行对比，结果可见，3个批次苍术中能够5号筛但未能通过1号筛的颗粒比例分别为12.4%、12.5%和12.6%，均未超过15%，符合《中国药典》（2020版）相关规定。

2.5.2 水分检查

根据《中国药典》（2020）中水分测定法对制备好的颗粒水分进行测定，结果显示，三个批次苍术配方颗粒水分含量分别为5.01%、4.95%以及5.11%。三个批次的苍术配方颗粒水分均未超过8%，符合相关规定要求。

2.5.3 干燥失重检查

称取3个批次的苍术配方颗粒各10g，放置在电热恒温干燥箱内，设定温度为80℃，持续干燥至恒重后对颗粒进行称重。结果可见，3份样本干燥失重比为0.0132g、0.0157g 和0.0109g，干燥失重比平均值为0.0133g，符合相关规定标准。

2.5.4 溶化性检查

取每个批次的苍术配方颗粒样本10g，加入80℃的蒸馏水300mL，匀速搅拌5min，对颗粒的溶化情况进行观察。结果可见颗粒在搅拌后出现轻微的浑浊，且全部溶化，符合《中国药典》（2020版）相关规定标准。

2.5.5 流动相考察

休止角测定法采用固定漏斗法，即将三个串联在一起的漏斗采用铁架台进行固定，然后将最下方的漏斗放置在距离水平绘图纸约1cm 高度的位置，将颗粒小心地沿着漏斗壁倾倒于漏斗内，直至下方颗粒形成的锥体尖端能够接触到漏斗下方口为止，对圆锥体的高度以及锥体底部半径（R）tanØ=H/R，其中Ø即休止角。结果可见，三组样本的休止角分别为23.4°、23.7°和24.2°，均＜40°，符合相关要求。

2.5.6 重复性考察

以苍术总萜醇含量作为重复性考察指标，检测时取苍术总萜醇，按照供试品溶液配制方法，制备不同批次的供试品溶液6份，对其茅术醇和β-桉叶醇含量进行测定，结果可见，6份样本平均茅术醇含量分别为43.28%，RSD%为0.31%，β-桉叶醇的平均含量为34.52%，RSD%则为0.29%，可见该方法具有良好的重复性。

2.5.7 加样回收试验

精准称取制备好的苍术配方颗粒粉末0.5g，平行分为6份，置入到50mL 量瓶内，按照1 ∶1的比例加入对照品溶液，然后按照上述方法制备供试品溶液，精准抽取10μL，在365mm 紫外灯下行色谱鉴定，并对回收率进行计算。结果可见，茅术醇和β-桉叶醇平均加样回收率为99.55%和99.29%，RSD 则分别为0.82%和1.05%，回收率试验结果良好。

3 讨论

采用正交试验，对苍术配方颗粒的生产条件进行筛选优化，经优选后，以A2B2C2作为苍术药物提取工艺，即加水10倍量、煎煮两次，每次1.5h，所得提取物无论是在稳定性还是在出膏率方面，均表现良好。通过对该工艺制备的苍术配方颗粒质量进行考察，以苍术醇作为考察指标，经考察，研究所采用的制备工艺制备所得苍术配方颗粒具有良好的稳定性和可重复性，该参数不仅有效提高了成品质量，还能够最大程度上降低生产成本，有利于大规模生产应用。

4 结论

以煎煮即在加水10倍量、煎煮两次，每次1.5h的条件作为苍术提取工艺，制备所得苍术配方颗粒具有良好的稳定性和可重复性，该制备工艺设计合理，质量稳定，质控方法简便，适宜工业化批量生产。