调强放射治疗联合安罗替尼治疗转移性四肢软组织肉瘤的临床观察

方菲 原浩 韦燕

软组织肉瘤（Soft tissue sarcoma，STS）起源于间叶结缔组织，手术是其主要的治疗方式。软组织肉瘤容易转移至肺、肝、骨等各个器官组织，转移性软组织肉瘤主要以全身治疗结合局部治疗为主，预后不佳[1～3]。而发生于四肢的软组织肉瘤，由于其特殊的解剖结构，局限的淋巴引流途径，相对于躯干肿瘤，更容易产生淋巴回流障碍引起肿胀、感染、疼痛，同时也可以耐受更高的放射治疗剂量[4]。安罗替尼是我国自主研发的多靶点抗血管生成药物，对晚期肺癌、STS、甲状腺髓样癌、小细胞肺癌和转移性肾透明细胞癌具有一定疗效[5,6]。本研究回顾性分析对比安罗替尼联合调强放射治疗（Intensitymodulated radiation therapy，IMRT）和安罗替尼单药治疗对转移性四肢软组织肉瘤的疗效，评价近期有效率以及不良反应，旨在为晚期转移性软组织恶性肿瘤的治疗提供临床依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2018年6月～2021年1月在我院治疗的60例经病理学诊断不可手术的转移性四肢软组织肉瘤患者的临床资料，根据治疗方法分成实验组与对照组，两组患者均经过含蒽环类和异环磷酰胺化疗进展，既往未使用过抗血管生成药物。实验组（n=30）后续使用IMRT联合安罗替尼治疗，对照组（n=30）使用安罗替尼单药治疗。两组基线资料比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 两组基线资料比较（n）

1.2 治疗方法 实验组患者进行CT模拟定位，使用真空垫体位固定，采用6MVX线IMRT。肿瘤靶区（Gross tumor volume，GTV）：包括四肢原发灶。给予总量64～70Gy/30～33f，常规分割。两组均使用盐酸安罗替尼12mg，1次/d，连服2周，停药1周，如出现3～4级不良反应，减量至8～10mg/次，至肿瘤进展或不可耐受。服用安罗替尼每1周期行检验学检查，每2个周期行影像学检查评估肿瘤情况。

1.3 评价标准 疗效评价参考实体瘤疗效评价标准1.1版（Response evaluation criteria in solid tumor，RECIST1.1）。评价指标分为完全缓解（Complete response，CR）、部分缓解（Partial response，PR）、疾病稳定（Stable disease，SD）、疾病进展（Progressive disease，PD）；客观缓解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例 数/总例数×100%。按WHO抗癌药物毒副反应的0～4级分度标准评价药物不良反应。按美国放射肿瘤学研究组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）分级标准评价急性放射治疗不良反应。

1.4 随访 对患者进行电话随访及根据住院、门诊治疗随访，截止至2021年10月。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，使用Kaplan-Meier描述生存曲线，计数资料采用卡方检验，计量资料采用独立样本t检验或单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者无失访，对原发灶肿瘤的疗效进行评估，实验组中CR 2例，PR 18例，SD 8例。对照组中PR 8例，SD 10例，两组ORR差异有统计学意义（P＜0.05）；在转移灶的短期疗效评价中，实验组患者ORR高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2、3。与对照组比较，实验组患者的无进展生存期（PFS）延长（6.12个月vs 5.18个月，P=0.07）。见图1。

表2 两组患者原发灶疗效比较（n）

表3 两组患者转移灶疗效比较（n）

图1 两组患者的无进展生存曲线

2.2 不良反应 对照组不良反应有血液学毒性（白细胞减少、血小板减少、贫血）、肝功能损害、恶心呕吐、高血压、手足综合征、疲乏、蛋白尿、声嘶，其中3级不良反应主要为高血压，经过降压治疗后可控制。两组患者的药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均未发生4级严重药物不良反应。实验组未观察到放射治疗急性反应。两组患者不良反应发生情况见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是机体血管生成、修复的重要细胞因子，在软组织肉瘤中，其可与肿瘤组织中VEGF受体结合，对肿瘤细胞的生长、侵袭和转移起促进作用，另外，成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factors，FGFs）、血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和c-Kit及其受体的共失调也与肿瘤血管的生长和肿瘤细胞的恶性程度相关[7～9]。安罗替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，针对涉及肿瘤增殖、血管生成和肿瘤微环境的多种因素，作用于VEGFR-2、VEGFR-3和FGFR等靶点，抑制VEGF/VEGFR血管生成的信号转导，另外，还能抑制PDGFRa/b、c-Kit、Ret、aurola-b、c-FMS活性，抑制肿瘤增殖[10]。一项研究[11]纳入166例晚期软组织肉瘤患者，一线经过含蒽环类化疗，进展后二线使用安罗替尼治疗，结果显示患者ORR为13%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和12个月，最常见的3级或以上不良事件是高血压（4.8%）、甘油三酯升高（3.6%）和气胸（2.4%），未发生与治疗相关的死亡。一项回顾性研究[12]纳入两个中心共110例晚期肿瘤患者，其中32例为骨肉瘤，78例为软组织肉瘤，使用阿帕替尼或安罗替尼治疗，其中使用安罗替尼治疗的患者中，骨肉瘤组患者ORR为7.69%，DCR为30.77%，中位PFS为2.67个月；软组织肉瘤患者ORR为13.79%，DCR为55.17%，中位PFS为6.03个月。以上研究显示抗血管药物安罗替尼对软组织肉瘤有一定疗效，但总体的肿瘤反应率不高，对于初诊不可手术或转移性的软组织肉瘤应以全身治疗为主，目前的化疗药物主要以蒽环类及异环磷酰胺为主，一线进展后的二线治疗有效率不佳。四肢软组织肉瘤容易因肿瘤病灶压迫，淋巴转移等造成淋巴回流障碍，引起肿胀、疼痛及感染，因此在全身治疗时，特别是传统化疗药物耐药后，采取放射治疗控制局部病灶，有助于减轻原发肿瘤的压迫，减轻症状。

本研究回顾性分析安罗替尼联合IMRT对比安罗替尼单药在治疗转移性四肢软组织肉瘤中的疗效，实验组的ORR明显高于对照组（P＜0.05），较Yihebali等[11]的13.79%明显提高，ORR的获益考虑以IMRT为主及IMRT与安罗替尼的协调作用。患者原发病灶治疗有效率高，有效减轻了患者肢体疼痛、肿胀症状，短期疗效显著；两组转移灶评价中，实验组ORR高于对照组，达36.7%。实验组PFS同样较对照组更有优势（6.12个月vs5.18个月），虽然转移灶的ORR及PFS差异无统计学意义，但已观察到临床获益的趋势，分析原因可能由于IMRT作用于原发病灶，减轻了肿瘤负荷。两组患者的药物不良反应发生率相似且均可控。实验组未出现放射治疗急性反应，说明安罗替尼联合IMRT并未提高急性放疗不良反应的发生率。另外，由于本研究所纳入的病例数较少，样本量不足的误差也可能对结果造成影响；我们发现通过IMRT，四肢原发病灶的ORR达到66.7%，考虑安罗替尼可能在其中增加了放射敏感性。提示经过经典化疗方案耐受的患者，如对安罗替尼联合IMRT反应较好，仍能获得较长的PFS。

综上所述，IMRT联合安罗替尼治疗二线及以上的不可手术的转移性四肢软组织肉瘤，有助于减轻原发灶并发症，减轻肿瘤负荷，相对于安罗替尼单药治疗有更高的ORR及PFS。本研究样本量小，且为回顾性研究，存在一定的误差和偏倚，在临床疗效方面的分析有一定局限性，有待于在今后的研究中增加样本量，以期为临床治疗提供参考。