唐氏综合征合并Van Wyk-Grumbach综合征1例病例报告及文献回顾

卢振盛

(广州市社会福利院康复医院，广东 广州 510520)

Van Wyk-Grumbach综合征(Van Wyk-Grumbach,VWGS)是一组基于原发性甲状腺功能减退症长期未经治疗而引起的相关综合征，主要表现为长期的甲状腺功能低下并有骨龄发育延迟、身材矮小、发育迟缓、粘液性水肿、性早熟，可出现垂体瘤、卵巢或睾丸增大等临床表现。广州市社会福利院康复医院于2021年1月收治了一名男性17岁患有唐氏综合征的VWGS患者，现结合病史、诊疗经过及文献资料进行全程回顾及总结，对VWGS作进一步认识，从而提高此类病的诊断率，避免延误治疗。

1 临床资料

病例为男性患者，17岁。因“发现颜面浮肿，睾丸增大1年余”于2021年1月就诊。该儿智力低下，反应迟钝，乏力，伴有食欲不振。在病程中患者无心悸，无手抖，无视物模糊、恶心呕吐等症状。查体：体温36.4 ℃，血压98/72 mmHg，身高127 cm，体重31 kg，神志清楚，发育迟缓，身材矮小，表情呆滞，面色蜡黄干燥，无皮疹，无紫癜，无痤疮，颜面及眼睑浮肿。睑裂小，双眼距宽，鼻梁低平。甲状腺未触及肿大，无压痛。心率89 次/分，律齐，心音低钝，心尖搏动有力，心界无扩大，未闻及心包摩擦音，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部软，无膨隆，未触及包块，未闻及血管杂音，肠鸣音6 次/分。四肢及躯干活动良好，可见贯通手。未见阴毛及腋毛，可见双侧睾丸体积较大，根据阴囊B超测量结果及睾丸体积计算公示(睾丸体积=长×宽×厚×π/6)测出左侧睾丸体积约25.46 cm3，右侧睾丸体积约30.08 cm3。实验室检查：促甲状腺激素(TSH)>100.00 μIU/mL、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)<0.40 pmol/L、游离甲状腺素(FT4)<0.50 pmol/L、三碘甲状腺原氨酸(T3)<0.30 nmol/L、甲状腺素(T4)5.53 nmol/L。染色体核型分析报告提示为核型：47，XY，+21[18]/46,XY[42]，符合唐氏综合征嵌合体核型。甲状腺超声检查：双侧甲状腺细小，左侧甲状腺约为10×9×5 mm，右侧甲状腺大小约11×9×5 mm，峡部约2 mm，双侧包膜光滑，内部实质回声均匀。左手X线片提示左手第一掌骨远端内侧籽骨骨化中心出现，第一张骨近端骨骺线尚未闭合，指骨远端形成尖峰。骨龄约13.6～14岁(图1)。

图1 患者左手X线片

综上所述，该患者的病例特点是：(1)17岁的男性患者，因“发现颜面浮肿，睾丸增大1年余”就诊。该患者染色体核型分析报告提示患有唐氏综合征。(2)查体发现智力低下、发育迟缓、颜面浮肿、双侧睾丸增大。(3)辅助检查提示甲状腺功能低下、甲状腺细小、睾丸体积增大、骨龄落后。

根据临床表现结合实验室及甲状腺B超、阴囊B超、左手X线片，患者临床诊断为VWGS、唐氏综合征。治疗上给予左甲状腺素钠片作替代治疗，根据甲功情况逐渐调整剂量，开始是25 μg，晨服，每天一次，然后逐渐增至75 μg每日一次。给予激素替代治疗后患者肝功能、血脂、血常规等指标未见明显异常(表1)，提示激素替代治疗具有一定的安全性。同时于1、3、6、9及12个月后复查甲状腺功能及性激素水平，提示均有好转(表2)。激素替代治疗1个月后患者食欲好转，颜面浮肿开始消退。治疗12个月后患者颜面浮肿已经消退(图2)、反应迟钝等症状明显好转。复测患者身高129 cm，体重35.5 kg，血压102/76 mmHg，复测甲状腺功能未见明显异常。复测阴囊B超提示患者双侧睾丸体积较治疗前有所缩小，左侧睾丸体积约11.54 cm3，右侧睾丸体积约15.23 cm3(图3)。

表1 患者治疗前后血常规及生化水平变化

表2 患者治疗前后激素水平变化

图2 患者治疗前后对比

图3 患者治疗前后双侧睾丸体积变化

2 讨 论

原发性的甲状腺功能低下是内分泌科常见的疾病，成年患者以低代谢的表现为主，而婴儿或胎儿的甲减主要是影响其神经、智力以及生长发育，表现为痴呆、矮小[1]。对于2岁后起病的幼年型甲减临床上不常见，主要表现为智力偏低、生长发育迟缓、可出现青春期发育延迟等现象[2]。男性发病率少于女性，这可能是甲状腺疾病女性发病率高有关[3]。甲减反馈性引起下丘脑-垂体-靶腺轴的激活，引起一系列内分泌激素的改变，促使内分泌器官发生形态及功能的变化[4]。VWGS没有特异性的临床表现和辅助检查，其所继发的垂体增生、卵巢囊肿或睾丸增大等极易被误诊为垂体瘤、卵巢囊肿、睾丸肿瘤等而手术治疗，给患者的心理和生理带来极大的痛苦。因此，对该疾病的发病机制及诊疗方法的认识非常必要。Van Wyk等[5]于1960年首次将其系统性归纳命名,并归纳总结了3个特点，即长期未经治疗的甲状腺功能减退症、性早熟以及卵巢或睾丸等器官的增大。随着诊疗技术的提高，研究者发现还有可能出现继发性的垂体瘤样增生或垂体瘤，部分患者合并四肢肌肉假性肥大、僵硬[6]。也有报道VWGS有可能出现皮肤色素沉着、贫血、心包积液、肥胖以及高血脂等情况。VWGS发病机制目前尚不是十分清楚。部分研究人员认为颜面浮肿与胫前等部位的黏液水肿的发病机制也可能是一致，因体内的黏液性物质代谢减慢，水钠潴留及蛋白质代谢异常所致[7]。VWGS患者常伴发骨龄延迟[5]。因为性早熟等原因通常与生长加速和骨龄提前有关[8]。甲减患者存在高水平的TSH，TSH与FSH是糖蛋白，均有相同的α亚单位。高浓度的TSH刺激并激活FSH受体，继而高度刺激性器官，女童表现为阴道出血、多发性卵巢囊肿，男童表现为睾丸增大[9]。Wagner等[10]认为睾丸sertoli细胞和levdig细胞有甲状腺激素受体，高TSH作用于FSH受体以刺激腺苷酸环化酶的活性，睾丸中的支持细胞受FSH调控，导致此两类细胞会出现异常的增生。但睾丸激素、间质细胞无明显变化，这可能说明甲状腺功能低下对促性腺激素无直接影响。部分研究者发现，当TSH水平高过50 IU/L时，90%的甲减患者出现垂体增大，并且垂体大小与TSH值具有相关性[9]。这是由于下丘脑分泌TRH分泌增多时刺激垂体细胞瘤样增生，时间长导致脑垂体偏移，局部可能出现囊变、出血、坏死。

唐氏综合征患甲状腺疾病的风险较高，主要是遗传易感性及自身免疫性疾病风险高，患病率从13%到63%不等，在新生儿期，唐氏综合征中TSH值升高的发生率增加，12个月以下的患儿高达85%[11]。早期发现及治疗能最大限度地提高唐氏综合征此类已受损人群的认知能力。唐氏儿童指南提出，回顾新生儿甲状腺功能筛查结果，并于6个月及12个月重复甲状腺功能检测，然后每年一次。建议对TSH高或FT4水平低的患儿进行早期治疗[11]。尽管唐氏患者甲状腺功能减退症的患病率高，但以VWGS的形式出现的情况却比较罕见。唐氏患者可能与甲状腺功能减退症有重叠的临床表现，如智力低下、发育迟缓、身材矮小等[8]。该病目前以左甲状腺素钠片治疗为主，且需终身替代治疗[12]。通过服用甲状腺素钠片能够逐渐缓解临床症状。有报道显示，激素替代治疗1个月后患者卵巢囊肿等症状得到改善[13]。有患者治疗3个月后甲状腺功能恢复正常、体重下降、生长加速，治疗2年后增大的睾丸明显缩小[14]。

检索VWGS相关的文献，很少发现唐氏综合征有描述VWGS。本例患者患有唐氏综合征，以颜面浮肿作为首发症状就诊，极易与唐氏综合征的智力低下及特殊面容混淆，有可能忽略进一步的影像学及实验室检查。该患者未见阴毛、腋毛等第二性征发育，体检中发现其睾丸增大。有条件应常规进行头颅MRI检查，但该患者因经济原因未做此检查。因此，当唐氏综合征患者生长发育出现变化，特别是生长速度变慢、疲倦、面容改变等应提醒出现甲状腺功能低下的可能，及早做甲状腺功能检测避免延误诊断。该患儿有骨龄延迟的情况，甲功TSH水平明显升高，T3、T4、FT3、FT4水平降低再加上甲状腺B超及阴囊B超结果进而引导考虑VWGS的可能。患者给予左甲状腺素钠片治疗1年后增大的睾丸较前缩小，恢复好转时间与文献报道一致，从而提示甲减是引起这类改变的主要原因，从而验证VWGS的诊断。

综上所述，VWGS起病隐匿且罕见，临床表现不典型，好发年龄比较小，加上唐氏患儿不善于表达，在体检过程中有时候不够全面，早期并不容易发现。VWGS发病机制仍不明朗，无特异性的标志物检查，常规的影像及实验室检查无特异性表现。以上都是导致漏诊或误诊的原因。当临床上发现患儿出现发育迟缓、嗜睡等低代谢表现应尽早做甲状腺功能、血常规检查。必要时可增加甲状腺B超、心脏彩超、头颅磁共振以及心功能、肿瘤标志物等检查。此类检查既可为诊断及鉴别诊断提供依据，也可作为后期判断治疗效果的指标。若患者还合并出现卵巢或者睾丸增大、骨龄延迟等表现时，应高度怀疑VWGS的可能。