早产儿坏死性小肠结肠炎危险因素的Meta分析

鲁春云 刘克锋 乔高星 罗源 程慧清 杜书章

（1.郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院新生儿科，河南郑州 450052；3.郑州大学第三附属医院新生儿科，河南郑州 450052）

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一种发生于新生儿尤其是早产儿的肠道危重症，在极低出生体重儿中发病率可达5%~10%［1］。其临床表现不典型，病情进展快，短期内可导致全消化道壁坏死、穿孔，甚至危及生命，已经成为早产儿，特别是极低出生体重儿死亡的主要原因［2］。近年来，随着新生儿重症监护技术的发展，早产儿存活率显著提高，但NEC的发生率呈上升趋势［3］。因此，尽早明确早产儿NEC发生的危险因素，对可控制的因素加以预防及干预，对于降低该病的发生率，改善预后至关重要。虽然目前关于新生儿NEC危险因素的Meta分析研究已有发表，但研究结果存在差异［4-5］，且足月儿、早产儿发生NEC的临床危险因素各有侧重［6］，尚缺乏针对早产儿NEC危险因素的Meta分析研究。本研究同时纳入了多个相关因素，较全面、系统地分析了早产儿NEC的危险因素，为实施早产儿NEC早期预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网数据库和万方数据库。中文检索词为：早产儿、低出生体重儿、坏死性小肠结肠炎、危险因素、相关因素；英文检索词为：“infant，premature”“premature infant”“preterm infant”“infant，low birth weight”“low birth weight infant”“low-birth-weight infant”“enterocolitis，necrotizing”“necrotizing enterocolitis”“risk factor”“relevant factor”“correlative factor”“pathogenic factor”，将上述检索词采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。

1.2 文献纳入标准

纳入标准包括：（1）研究类型为病例对照研究或队列研究。病例对照研究的病例组为确诊NEC的早产儿，对照组为非NEC早产儿；队列研究的暴露组为暴露于NEC相关危险因素的早产儿，对照组为未暴露于这些危险因素的早产儿。（2）NEC诊断明确（Bell分期≥Ⅱ期）。

1.3 文献排除标准

排除标准包括：（1）重复发表的研究；（2）非中英文文献；（3）摘要、综述、会议论文、病例报道；（4）无法获取全文或者不能提取OR值及95%CI的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

文献筛选和资料提取由2位研究者分别按照纳入与排除标准共同完成，并交叉核对；如有意见分歧则通过与第3位研究者协商、讨论后裁定。提取的资料包括第一作者姓名、发表年份、研究类型、样本数、性别、胎龄、出生体重、影响因素等。

1.5 纳入文献质量评价

使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对文献的质量进行评价。分别从研究人群的选择、可比性及结果/暴露这3个模块进行评分，5~6分为中等质量文献，≥7分为高质量文献［7］。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示，计数资料选取OR及其95%CI表示。研究结果的异质性采用χ2检验，检验水准为α=0.1。若各研究间异质性显著（P<0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型进行分析；反之，则采用固定效应模型进行分析。临床异质性明显的研究采用亚组分析或敏感性分析；采用Stata 14.0软件进行Begg's检验和Egger's检验，以评价发表偏倚。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献2 407篇，经EndNote软件剔重后剩余1 932篇，通过阅读标题、摘要后排除文献1 714篇，剩下218篇文献作进一步评估。通过阅读全文，排除内容不符文献97篇，不能提取所需数据的文献45篇，评论、会议论文17篇，无法获取全文文献21篇，最终纳入38篇文献［1，8-44］。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的38篇文献中，英文文献28篇，中文文献10篇；病例对照研究28篇，其中对照组38 680例，病例组2 635例；队列研究10篇，其中对照组8 152例，暴露组2 712例。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入研究质量评价结果

35篇文献［1，8-20，22-30，32-39，41-44］质量评分≥7分，3篇文献［21，31，40］质量评分为5~6分，见表1。

表1 （续）

表1 纳入研究的基本信息

2.4 Meta分析结果

Meta分析结果显示：母妊娠糖尿病、孕期肝内胆汁淤积症、子痫前期，以及新生儿窒息史、低胎龄、败血症、动脉导管未闭、先天性心脏病、机械通气、抗生素应用史、使用血管加压药、禁食是早产儿发生NEC的危险因素（P<0.05），而剖宫产出生、使用肺表面活性剂、母乳喂养是早产儿发生NEC的保护因素（P<0.05）。见表2。因纳入的危险因素较多，本文以败血症为例绘制Meta分析森林图，见图1。

图1 败血症作为危险因素分析的森林图

表2 （续）

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除单个研究的方法对有明显异质性的影响因素进行敏感性分析显示：在对性别（男）、低出生体重、新生儿呼吸窘迫综合征和喂服益生菌的分析中，分别排除Dollberg 2005［23］、Cetinkaya 2012［22］及Alexander 2011［18］、邓香2017［12］、程舒鹏2016［11］等研究后，异质性减小，OR（95%CI）分别为1.39（1.11~1.75）、3.00（1.52~5.92）、1.52（1.22~1.89）和0.15（0.07~0.32），与排除前有明显差异，提示其结果稳定性较差。在对机械通气、剖宫产出生和孕产妇高血压的分析中，分别排除Zvizdic 2021［39］、Guthrie 2003［36］及Bashiri 2003［20］等研究后，异质性减小，OR（95%CI）分别为3.40（2.75~4.20）、0.83（0.69~0.99）和0.79（0.60~1.03），与排除前无明显差异，说明此结果稳定可靠。在对母乳喂养、输血、产前使用糖皮质激素的分析中，排除任何一篇文献后合并结果和研究间异质性都无明显改变，说明此结果稳定可靠。

2.6 发表偏倚

输血及败血症作为影响因素分析涉及的文献均为10篇以上，采用Stata 14.0软件对其进行发表偏倚分析。Begg's检验显示输血和败血症这2个指标均不存在发表偏倚（分别P=0.93、0.73）；Egger's检验亦显示这2个指标均不存在发表偏倚（分别P=0.95、0.84）；且这2个指标漏斗图两侧分布对称，提示可能不存在发表偏倚。见图2。

图2 发表偏倚分析漏斗图 左图为输血作为影响因素，右图为败血症作为影响因素。

3 讨论

NEC是一种主要发生于早产儿/低出生体重儿的疾病，该病起病迅速，病情进展快，病死率高，已成为导致早产儿死亡的重要因素之一［45］。虽然临床尚未阐明该病发病机制，但已知NEC是多因素综合作用的结果。本研究结果显示：母妊娠糖尿病、孕期肝内胆汁淤积症、子痫前期是早产儿发生NEC的危险因素。研究表明，妊娠糖尿病时母体长期处于高血糖状态，可影响胎儿肠道血流状态，进而导致肠黏膜缺血性损伤，从而诱发NEC［14］。有研究指出，孕期肝内胆汁淤积可增加新生儿NEC发生的风险［46］，本研究结果与之一致，显示孕期肝内胆汁淤积发生早产儿NEC的OR值是2.53。这可能与暴露于羊水中的胎盘绒毛静脉收缩，血供下降，造成肠管坏死，刺激肠黏膜分泌大量自由基，介导再灌注损伤有关。本研究结果还显示，母亲子痫前期导致早产儿发生NEC的OR值是1.73。有研究报道子痫前期与滋养细胞和蜕膜病变、血管内皮损伤和氧化应激、过度炎症反应、胎盘功能受损等原因有关［47］，而类似的免疫紊乱是NEC发生的基础，母体子痫前期通过母体与胎儿共同的病理生理机制与胎儿NEC相关联［22］。因此，产前母体应尽早规避上述风险因素，有效预防早产儿NEC的发生。

本研究显示，新生儿窒息史是早产儿发生NEC的危险因素（OR=2.13）。发生严重窒息的新生儿通常需要行机械通气，而本研究亦显示机械通气是发生NEC的独立危险因素。因此，避免新生儿窒息对预防NEC的发生至关重要。临床中要做好围生期保健，及时处理高危妊娠，避免难产，加强胎儿监护。对必须行机械通气的新生儿，可制定集束化护理方案，包括早期功能锻炼、每日唤醒等，尽可能缩短机械通气时间。

此外，本研究还显示，早产儿NEC的高危因素包括低胎龄、禁食、败血症、动脉导管未闭、先天性心脏病。有文献报道胎龄过小易存在肠道发育不成熟、肠道蠕动功能差、消化吸收能力低等情况；而禁食亦影响早产儿肠道发育，使黏膜萎缩、肠道屏障受损、致病菌增殖和炎症反应增加，进而诱发NEC［1］。因此，早产儿要接受合理喂养，促进肠道成熟，进而有效预防NEC。此外，有研究表明，当早产儿合并败血症、动脉导管未闭、先天性心脏病时可引起肠道血流量不足，诱发免疫反应、炎症介质作用，进而造成肠黏膜损伤及坏死［11，48］，引发NEC。因此，对于合并败血症、动脉导管未闭或先天性心脏病的早产儿，要对症治疗，密切观察，注意肠道血供的保护。

本研究还显示，使用抗生素和血管加压药是早产儿发生NEC的高危因素。抗生素暴露会对肠道菌群造成影响，潜在致病微生物的增加和正常肠道菌群的减少及肠上皮屏障的损害可能使早产儿易患NEC［18］，需要合理规范地使用抗生素。血管加压药肾上腺素和多巴胺会影响新生儿的肠道血流，从而增加NEC发生的风险。有研究发现，与未暴露于血管加压药的患儿相比，暴露于血管加压药的患儿发生NEC的风险增加2.45倍［32］，使用此类药物时，需进行严密监测。

本研究还显示，母乳喂养是早产儿发生NEC的保护因素（OR=0.24），可能与母乳中含有长链多不饱和脂肪酸、可消化蛋白质和多种免疫因子，具有抗感染、抑制血小板活化因子、调节免疫、保护消化道黏膜、促进胃肠道发育成熟的作用有关［14］。本研究结果亦显示使用肺表面活性剂可减少早产儿NEC的发生风险（OR=0.43）。有文献报道肺表面活性剂可以通过改善肺功能和气体交换及逆转缺氧、酸中毒和肠道缺血的恶性循环来降低NEC的发生率［25］。此外，本研究显示剖宫产是早产儿NEC的保护因素（OR=0.73）。有研究显示胎儿出现缺氧窘迫时，应激状态下体内血液会重新分布，肠黏膜等血管强烈收缩，使更多血液供应心、脑等重要器官，进而导致胃肠道血供急剧下降，肠黏膜缺血损伤，容易诱发NEC［11］，而及时行剖宫产可以有效避免或减轻胎儿出生时的缺氧情况，减少NEC的发生。

本研究存在以下局限性：各研究样本量大小、病例的选择、暴露因素的定义等存在差异，可能导致研究间存在异质性，对研究结果产生一定影响。在研究中还发现试管婴儿、宫内生长迟缓、前置胎盘、新生儿感染性疾病、孕前吸烟史、孕期服用维生素D、孕期呼吸道感染、咖啡因、脐动脉导管置管、H2受体阻滞剂、院内感染、缺血性肠病、弥散性血管内凝血等对早产儿发生NEC可能有一定的影响，但因纳入文献数量不足或数据类型不同无法合并分析。本研究已分析的部分指标，如母乳加配方奶混合喂养、配方奶喂养、多胎、羊膜早破、脑室内出血、使用强心药等，纳入的研究只有2篇，后期可开展多中心、大样本的前瞻性研究来更全面、科学地评估早产儿NEC发生的危险因素。

综上所述，本Meta分析结果显示：母妊娠糖尿病、孕期肝内胆汁淤积症、子痫前期，以及新生儿窒息史、低胎龄、机械通气、败血症、动脉导管未闭、先天性心脏病、抗生素应用史、使用血管加压药、禁食是早产儿发生NEC的危险因素，而剖宫产出生、使用肺表面活性剂、母乳喂养是早产儿发生NEC的保护因素。本研究结果有利于临床医护人员早期识别早产儿NEC发生的危险因素和保护因素，对NEC危险因素中的可纠正因素制定针对性的干预措施，从而降低NEC的发生率。