前列腺素F2α及其类似物对哺乳动物生殖影响的研究进展

朱雪丹，潘学情，马君艳，周乐乐，张守全

(华南农业大学动物科学学院，国家生猪种业工程技术研究中心，广东省农业动物基因组学与分子育种重点实验室，广州 510642)

1930年，科学家从人和动物精液中发现了一种能引起平滑肌强烈收缩的不饱和脂肪酸，当时认为来源于前列腺，故命名为前列腺素(prostaglandins，PGs)，后来研究人员从处于黄体末期的后备母猪子宫冲洗液中收集到一种能使黄体在体外溶解的物质，最后被证明是由子宫内膜分泌的前列腺素F2α(prostaglandin F2α，PGF2α)，因此子宫被认为是前列腺素的重要来源[1]。PGs是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的环氧合酶代谢产物，膜磷脂在胞质磷脂酶A2(cytosolic phospho lipase A2，cPLA2)的作用下释放花生四烯酸，随后在环氧合酶-1(cyclooxygenases-1，COX-1)、环氧合酶-2(cyclooxygenases-2，COX-2)和各级前列腺素合酶的作用下生成下游PGs，包括PGF2α、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、前列环素(prostacyclin，PGI2)、前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)等[2-3]。PGs受体用字母“P”表示，所有PGs受体都属于G蛋白偶联受体家族，PGE2、PGF2α的敏感受体分别为EP和FP，根据受体的药理特性，还可以对其进行细分，例如EP受体可分为EP1、EP2、EP3、EP44个亚型[4]。

在动物繁殖中有重要调节作用的是PGF2α、PGE2和PGI2，其中应用最广泛的是PGF2α。PGE2对排卵、受精、胚胎发育和早期着床有重要影响[5]。PGI2促进早期囊胚的孵化及妊娠的建立[6]。PGF2α是主要的黄体溶解因子，广泛用于促进家畜的发情与同期分娩，近年来还发现PGF2α能促进妊娠的维持及提高乳质量。目前市面上兽用的PGF2α产品主要有2种：一种是地诺前列腺素F2α，其化学结构与天然子宫前列腺素相同，又称氨基丁三醇前列腺素F2α；另一种是PGF2α类似物，如氯前列醇钠，2种PGF2α药物都可发挥子宫PGF2α的作用。氯前列醇钠存在旋光异构体，根据手性碳原子的相对构型，可命名为D-氯前列醇钠和L-氯前列醇钠。目前常见的前列腺素类兽药产品见表1。文章主要以猪为例介绍PGF2α及其类似物在溶解黄体、刺激子宫收缩、维持妊娠、促进着床、诱导分娩和改善泌乳性能等繁殖活动中的作用，以期为PGF2α在生殖方面的运用提供理论依据。

1 PGF2α对周期黄体的双重作用

众所周知，PGF2α是大多数哺乳动物和反刍动物的主要黄体溶解因子，其主要药理作用为溶解生理性黄体和病理性黄体，使动物血液中孕酮含量下降，解除孕酮对促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)释放的抑制作用，促使母畜的发情周期恢复正常[7]。黄体是排卵后由体细胞、血管细胞、免疫细胞形成的能分泌孕酮的腺体组织，黄体溶解是由于子宫血流供应不足而导致子宫内膜的退行性变化[8]，同时涉及孕酮分泌减少、脉管系统破坏、驻留免疫细胞表型和细胞因子产生改变、黄体细胞凋亡与组织退化等[9]。PGF2α生物合成抑制剂氟胺烟酸葡胺(flunixin meglumine，FM)可维持黄体血流量，延长黄体的寿命，维持孕酮浓度，阻止或减少PGF2α代谢产物(PGF2ametabolite，PGFM)的脉冲释放[10]。黄体期时，由于孕酮浓度增加，子宫动脉血流量减少，子宫内膜细胞分泌PGF2α，触发动情周期第12天的黄体发生溶解；当子宫血流严重受限时，又会引发子宫内膜细胞发生退行性变化，这时内膜细胞反而会抑制PGF2α的合成与释放，从而进入卵泡期[8]。

表1 常见的前列腺素类兽药产品及其分子结构

研究表明，PGF2α在黄体中存在双重作用，这取决于黄体是否获得了溶解敏感性(luteolytic sensitivity，LS)[11]。以猪为例，在LS之前，PGF2α可通过FP受体，激活环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，活化的cAMP通过环腺苷单磷酸结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate element-binding protein，CREB)支持黄体功能，如类固醇合成、血管生成和细胞存活等，其作用类似于促黄体素(luteinizing hormone，LH)。发情周期第12天后，黄体在细胞因子和内皮因子的作用下获得LS，PGF2α与FP受体结合，通过磷脂酶C(phospholipase C，PLC)信号激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，活化的PLC通过三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-triphosphate，IP3)动员钙离子，激活原癌基因RAF1蛋白激酶(Raf-1 kinase，RAF-1)表达，再通过丝裂原活化蛋白激酶1/3(mitogen-activated protein kinases 1/3，MAPK1/3)启动信号通路，最终致使功能黄体与结构黄体溶解。黄体存活与凋亡的这两大调控通路相互抑制，在LS之前，PKA会激活MAPK1/3通路抑制黄体溶解；LS之后，受体激活的PLC会通过cAMP信号抑制黄体存活。动情周期第12天后，子宫内膜有选择性偏向合成PGF2α，触发黄体在第15～16天自发溶解[3]。黄体血流量通常在动情周期第17～18天增加，而PGF2α对早期黄体血流量无影响[12]。因此，早期黄体即使用外源性PGF2α处理，也不会溶解，在人为调控母猪发情周期时，应选对时间，通常初次给药后，如未出现发情，可于初次给药后11 d再重复给药1次，这样能更好地确保周期黄体或持久黄体的溶解。

与PGF2α类似的是，LH似乎也存在双面性，不仅可以促进黄体的发育与成熟，对黄体的溶解也有一定的作用[13]。近年来还发现PGD2也有促黄体溶解的功能，PGD2可以促进PGFS合酶和FP受体的合成，相比PGF2α单独作用，PGD2与PGF2α的共同作用能更显著地降低控制黄体化颗粒细胞孕酮分泌关键因子的表达，如类固醇急性应激调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)和3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD)，从而更有效地调节颗粒细胞和黄体细胞的溶解[14]。

2 PGF2α对早期胚胎发育的影响

受精卵经过多次卵裂发育为由内细胞团和滋养层细胞组成的囊胚，囊胚迁移为着床做准备。着床前胚胎早期发育阶段涉及孕体、输卵管、子宫之间的协调工作，研究表明，PGs与着床前胚胎发育有很强的关联性[15-16]。母猪的胚胎早期发育阶段通常指受精卵在输卵管发育到囊胚阶段。早期胚胎作为哺乳动物生长发育的起点，子宫内的PGs与其受体之间的相互作用为胚胎提供一个适合生存的环境，该环境首先抑制妊娠黄体溶解，引发母体信号分子来识别妊娠，改变子宫与卵巢的微环境，为胚胎着床做好充足的准备[17]。

COX-1和COX-2在人类早期胚胎发育过程中都有表达，它们在胚胎发育过程中可能受类固醇激素的调控而存在差异性时空表达，COX-2可能是早期胚胎发育的关键因素[18]。NS-398是COX-2的特异性抑制剂，妊娠期COX-2的抑制作用不会影响受精，但会严重降低体外培养胚胎的发育速度[19]。COX-2被抑制后，会间接消除子宫内膜PGF2α和PGE2等PGs的合成与分泌，严重影响胚胎的发育[16]。有研究通过液相色谱-串联质谱法测定妊娠早期西门塔尔母牛子宫液中的PGs，发现子宫冲洗液中PGF2α的浓度始终高于PGE2，实时荧光定量PCR结果也显示子宫内膜和滋养层细胞可以大量表达PGF2α的受体基因，这表明PGF2α对早期胚胎的发育也很重要[15]。

此外，有研究表明在胚胎发育液中添加不同浓度(0～1 600 nmol/L)的FP受体抑制剂AL-8810，检测其对早期胚胎发育效率的影响，结果证明，AL-8810浓度为800 nmol/L时对水牛体外受精(invitrofertilization，IVF)胚胎发育效果最好，这表明适当的PGF2α信号可有效提高水牛早期胚胎的发育潜力[20]。以上结果打破了PGF2α只会抑制早期胚胎发育的固有观点，证明了适量的PGF2α对早期胚胎发育的促进作用。Vilella等[16]研究也表明，人胚胎着床前24 h，子宫内膜液中PGF2α的浓度可以作为妊娠成功的一个预测因素。推测适量PGF2α可作为一种体外胚胎培养液的蛋白补充因子，从而提高人类和动物IVF的妊娠率。

3 PGF2α对胚胎着床的影响

在哺乳动物的胚胎发育中，着床的失败是早期流产的主要因素之一。囊胚从输卵管迁移并逐渐黏附子宫内膜而着床，才有机会继续发育形成胎儿。母猪受精第10～12天为着床前阶段，此时的囊胚为球形或管形状态；第14～19天开始着床，该阶段囊胚继续延长变为丝状，这种结构增大了囊胚与子宫内膜的附着面积；第20～25天胎盘发育，着床完成。胚胎的着床包括滋养层细胞与子宫内膜细胞的增殖、迁移、黏附、侵入及血管的生成等。在着床后期，胚胎对子宫的内环境特别敏感，稍有不适便会流产。PGs是调节生殖道和胎体间相互作用的关键介质，Achache等[21]研究表明，IVF反复失败患者的PGs合成似乎受到干扰，表现为cPLA2、COX-2及下游PGE2合酶表达量不足，从而导致子宫内膜PGs合成量减少，这可能严重影响子宫内膜的容受性。子宫内膜容受性是激素调控的子宫内膜组织对输卵管中胚泡和囊胚的接受能力，这种状态的好坏严重影响着胚胎的着床[22]。因此，cPLA2-COX-2及其衍生的PGs是胚胎着床、胚胎发育、妊娠维持等繁殖活动的主要参与者[2,18,23]。

3.1 PGF2α对着床期细胞增殖与黏附的影响

PGE2对妊娠有利的观点从没有被质疑过，胚胎和子宫内膜分泌的PGE2可诱导和刺激哺乳动物滋养层细胞增殖，促进着床期滋养层细胞与子宫内膜细胞之间的连接和黏附，同时也能促进雌二醇(E2)的合成与分泌[5,24]。另外，E2又可以调节FP和EP的表达，同时，E2的释放还可以通过MAPK及PI3K/AKT信号通路上调COX-2合酶、PGF2α和PGE2等的合成与分泌[25-26]。国外学者运用胚胎黏附的体外模型，发现PGF2α和PGE2都是胚胎的黏附剂，并且PGF2α增加胚胎的黏附力大约是PGE2的2倍，EP2和FP不仅是PGs诱导胚胎黏附的主要受体，还是诱导子宫内膜细胞增殖的主要受体，抑制PGE2和PGF2α或PGs受体(EP2和FP)均可抑制细胞的增殖和胚胎黏附，这种抑制作用可通过添加相应的PGs或使用EP2和FP激动剂来逆转[16,27]。

妊娠母猪子宫冲洗液中PGF2α在第10～18天显著升高[28]，该阶段FP受体的表达量也显著升高，植入期间，母猪子宫内膜和胎体中的PGF2α和FP受体的蛋白表达量也会明显升高，PGF2α-FP的相互作用可以通过MAPK1/3激酶磷酸化和各种细胞因子的综合作用增强子宫内膜细胞的增殖、黏附与侵入。随后的研究发现，PGF2α与其受体的这种相互作用也可通过Gq11蛋白来激活MAPK1/3和黏附激酶(focal adhesion kinase，FAK)等信号通路介导胎体滋养细胞的增殖，从而建立与细胞外基质的细胞黏附能力，为成功着床打下坚实的基础[29-30]。

值得注意的是，早期妊娠期间机体内显著表达的内源性PGF2α-FP信号并不会终止胚胎的发育，这可能是很多因素的综合结果。因为胚胎自身有一定的抗黄体溶解能力[8]，E2通过抑制羰基还原酶1(carbony l reductase，CBR1)的活性，从而抑制了子宫内的PGE2转化生成PGF2α[25]，E2也可以改变PGF2a的分泌方式，即从子宫静脉引流(内分泌)重定向到子宫腔(外分泌)，从而把PGF2α隔离在子宫内[31]。其次，PGF2α还能从静脉血和子宫淋巴液逆行转移到子宫腔，以及在子宫静脉和动脉壁中储存和积累[32]。另外，早期胚胎也可以改变PGs的合成，使之偏向于合成对妊娠黄体有保护作用的PGE2[3,17,28]，加之妊娠期间PGE2和PGI2的分泌增加，它们在一定的程度上可以抵消PGF2α对妊娠黄体的溶解作用[15]。

3.2 PGF2α对着床期血管生成的影响

猪内源性PGF2α可以作为妊娠信号E2的介质，以自分泌和旁分泌的方式与FP受体相互作用，介导血管的生成与细胞增殖，此外，PGF2α能调控子宫内膜和滋养层细胞中双糖链蛋白多糖(biglycan，BGN)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP9)等相关基因的表达来调节子宫内膜的重塑和胚胎-母体的信号交流[29,33]。母猪妊娠第11～12天由胎体分泌的妊娠信号E2延长了孕酮的分泌时间[17]，孕酮刺激母猪子宫的腔上皮和腺上皮分泌和释放各种激素、生长因子、细胞因子、营养物质和酶等，支持胚胎的发育与着床，对妊娠第20～25天胎盘的形成也有促进作用[11]。E2和孕酮的共同作用也会刺激子宫内膜内分泌腺衍生血管内皮生长因子(prokineticin 1，PROK1)及其受体(prokineticin 1 receptor，PROKR1)表达，研究表明，PROK1-PROKR1信号参与调节妊娠期间血管生成、免疫应答、子宫内膜和滋养层细胞的黏附与增殖等，同时也能调节子宫内膜的容受性，为更好地着床做准备[34]。孕酮和雌激素还是合成血管内皮生长因子(vascular endothelial-derived growth factor，VEGF)的调节因子，VEGF可动态促进胚胎的血管生成和血流稳定，这意味着胚胎着床受雌激素、孕酮和血管生成相关因素的综合制约[35-36]。总之，雌激素和孕酮已被证明是影响子宫血流量的主要因素[8]。

VEGF是重要的血管生成调节因子家族，也与免疫耐受调节有关，胚胎着床期间，血管内皮生长因子A (vascular endothelial-derived growth factor A，VEGFA)的表达能够增加子宫内膜的容受性，促进胚胎与子宫内膜组织的相互识别[35]。研究表明，VEGF刺激牛输卵管上皮细胞PGF2α、PGE2的合成和释放来调节输卵管的收缩和舒张，这对卵子的转运、受精和囊胚的迁移都有至关重要的意义[37]。除此之外，血管因子PROK1也可以刺激VEGFA和PGF2α的分泌，它们可能间接地支持子宫内膜血管生成、细胞增殖、迁移、入侵和黏附，这种相互作用在母猪胚胎着床和早期胎盘形成期间起到调节子宫内膜细胞和滋养层细胞血管生成的作用，另外对关键细胞因子的分泌也发挥着重要作用[38-39]。

哺乳动物胎盘的发育是一个复杂的过程，涉及胚胎-母体的相互识别与结构的改变。其中，血管生成是早期胚胎发育、着床与胎盘形成的关键所在，它决定了妊娠的成败。Kaczynski等[40]利用猪脐静脉内皮细胞系(swine umbilical vein endothelial cell line，G1410)和子宫内膜原代内皮细胞进行网络分析，以评估PGF2α对毛细血管样结构形成的影响，结果支持了PGF2α是促进母猪妊娠早期胎盘发育的假说。该研究还表明，PGF2α能通过MEK-MAPK1/3信号通路，对母猪子宫内膜细胞和滋养层细胞的血管生成发挥直接的刺激作用[40]。除此之外，PGF2α-FP信号通过触发MAPK1/3等通路，增强子宫内膜VEGFA、血管生成素(angiopoietins，ANGPTs)、成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor 2，FGF2)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、表皮细胞生长因子(epidermal growth factor，ECF)等细胞因子的基因表达及其蛋白合成，也能促进细胞核增殖抗原(proliferating cell nuclean antigen，PCNA)、FP、COX-1、COX-2等的表达，从而促进子宫内膜细胞和滋养层细胞的增殖与血管生成[27,33,40-42]。因此，PGF2α-FP信号对早期胚胎的发育、着床及胎盘的形成发挥着极其重要的作用。

3.3 PGF2α对其他高等哺乳动物胚胎着床的影响

PGF2α对灵长类动物妊娠建立的作用尚不清楚，可能是因为取材非常困难。人绒毛外滋养细胞系(human extravillous trophoblast cell line，HTR-8/SVneo)是用于研究人类滋养层细胞功能最常用最合适的模型[43]。PGE2和ER2激动剂提高了人HTR-8/SVneo滋养细胞和原代猪滋养细胞对细胞外基质的黏附能力[24]。进一步的研究结果证明，PGF2α也是通过其受体在HTR-8/SVneo细胞中激活FAK和MAPK1/3信号通路，来刺激细胞的黏附、增殖、入侵、迁移，最终确立了在人类胚胎着床期PGF2α对滋养层细胞的功能和对胚胎-母体信号识别的作用[44]，这些结果与该团队在猪源细胞上的其他相关研究结果高度一致[29,40]。总之，人子宫内膜液中PGE2和PGF2α浓度作为胚胎着床的生物标志物已经被证明[16]。

综上所述，PGs在哺乳动物胚胎着床过程中起着不可或缺的作用，内源性PGs参与了着床过程中血管生成、间质蜕膜化、囊胚发育、白细胞募集、胚胎转运、滋养层细胞侵袭和细胞外基质重塑等过程[45]。Achache等[21]也已经证明了IVF胚胎着床率的降低与PGs合成的异常相关。内源性PGE2和PGF2α均可和E2一样作为母猪的胚胎识别信号，调控输卵管与子宫的微环境，增强子宫内膜容受性。总之，PGF2α是胚胎着床所必需的PG，与胚胎和子宫内膜分泌的其他因子，如E2、PGE2、VEGFA、PROK1、孕酮等共同作用，维持胚胎与母体的信息识别，刺激细胞的增殖、分化、迁移与侵入，促进血管生成，从而影响组织重塑，增强母体的免疫耐受性，促进胚胎的发育与着床。

4 PGF2α对母猪泌乳力及仔猪活力的影响

PGF2α药物(地诺前列腺素F2α和氯前列醇钠)对于缩短母猪产程的功效几乎和催产素一样，并且可以提高仔猪活力及母猪产奶质量[46-47]。卡贝缩宫素是催产素的长效类似物，研究表明，第一头仔猪出生后使用卡贝缩宫素能显著缩短产程，但严重影响产奶量和初乳摄入量[48]。母猪没有足够的初乳是猪场面临的一大难题。研究表明，即便卡贝缩宫素和PGF2α类似物(卜安得)联合使用，相比单独使用PGF2α或自然分娩，母猪初乳产量及仔猪初乳摄入量也会显著降低[49]。这与Vongsariyavanich等[50]的研究结果一致。初乳中除含抗体外，还含有多种免疫细胞(吞噬细胞、淋巴细胞、粒细胞)和具有直接抗菌作用的因子(补体和溶菌酶)或诱导和调节免疫反应的因子(细胞因子、生长因子)等免疫活性化合物[51]。妊娠期第114天使用PGF2α类似物(氯前列醇钠)诱导母猪分娩，分娩后24 h对初乳进行质量分析，结果发现诱导组和非诱导组的初乳在补体活性、粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞亚群的比例上均无显著性差异，诱导组的免疫细胞因子含量远远高于自然分娩组，值得注意的是，虽然该试验诱导组溶菌酶浓度含量较低，但这并没有对初乳的质量造成负面影响[52]，这也可能是PGF2α药物能改善母猪奶水质量和提高仔猪活力的重要因素之一。研究表明，产后接受PGF2α(艾普欣)治疗可提高经产母猪的初乳产量和初乳免疫球蛋白含量，同时也能提高仔猪的初乳摄入量，该研究还发现产后多次使用艾普欣对初产母猪的产奶量、仔猪健康状况均有所改善，并且还能显著提高断奶仔猪合格数[46]。

母猪的妊娠时间一般为114～116 d，其中10%的母猪在114 d前分娩，25%的母猪在妊娠116 d后分娩[53]。PGF2α的使用也有非常严格的时间控制，Kirkden等[54]建议在预产期前1～2 d，即妊娠期113 d后使用PGF2α及其类似物，提前会导致仔猪体重不足，胎粪染色发生率与脐带血乳酸含量增加，仔猪疾病与活产死亡、八字腿发生率增加等。平均预产期前1～2 d使用PGF2α及其类似物，无论是肌肉注射还是少量外阴注射，都能使更多的母猪在24～36 h内完成分娩，并且外阴注射还可能产生更好的结果，这可能是因为外阴局部注射无肺脏首过效应，减少了药物的代谢作用[55]。在妊娠期114 d，外阴注射PGF2α类似物(卜安得)，无论是单次给药还是多次给药，与自然分娩相比，它们都能在不影响母猪初乳产量与仔猪生产性能的前提下，缩短产程[56]。鉴于此，推荐母猪妊娠期第113天后使用PGF2α及其类似物，这可以在很大程度上降低不良结果的发生，提高猪场效益。

PGF2α及其类似物有助于母猪产后子宫修复和预防产后子宫炎-乳腺炎-无乳综合征(mastitis-metritis-agalactia，MMA)的发生[55]。研究表明，PGF2α-FP可通过促进子宫内膜分泌FGF2、VEGFA、TGF-β1等一系列生长因子来参与子宫内膜组织的修复与增殖[41]。PGF2α药物(律胎素)能特异性兴奋妊娠与非妊娠子宫肌肉，舒张宫颈肌肉，加速产后胎衣、恶露等异物的排出，促进母猪子宫产后复旧，降低子宫炎症的发生，为下一个生殖活动打下良好的基础，同时也能改善母猪的泌乳能力[57-58]。已有研究表明，产后孕酮浓度与初乳产量呈负相关，部分母猪即使在分娩后也会保留部分未完全溶解的黄体，导致血液中存在较高的孕酮浓度，而引发泌乳障碍，这时，PGF2α及其类似物的运用显得格外重要[46,59]。另外，产后24～48 h内单次肌肉注射PGF2α药物(卜安得)可提高多胎次经产母猪下一胎次的产仔数[60]。综上所述，PGF2α药物不仅可以集中分娩，降低产后MMA的发生，还可以刺激初乳分泌，提高泌乳力、增强仔猪活力、触发母性行为等。因此，妊娠113 d后使用PGF2α及其类似物诱导母猪分娩和产后健康治疗将会是未来猪场的首选药物。

5 PGF2α产品及其类似物

地诺前列腺素F2α拥有和天然子宫前列腺素一样的分子结构，主要通过肺脏被清除，其半衰期为8～9 min[61-62]。PGF2α结构式中第17位及以后碳原子的改变对PGF2α活性和与FP受体亲和力的影响很小，因此，第17位碳原子上的取代通常被用于增加PGF2α在体内的半衰期，如氯苯基取代氯前列醇[63]。氯前列醇钠是氯前列醇的钠盐形式，也叫氯前列烯醇钠，是一种PGF2α人工合成类似物，碳17位被氯苯氧基取代的PGF2α能有效降低或阻滞机体内负责代谢PGF2α的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase，15-PGDH)和δ13-还原酶的活性，从而拥有约3 h的体内半衰期[64-65]。氯前列醇钠在兽医实践中广泛用于黄体溶解和诱导母畜发情，并且可明显缩短母畜发情间隔[66]。研究表明，氯前列醇钠对平滑肌的收缩也起到促进作用，可用于诱发子宫运动，有助于精卵结合和分娩[67]。

与天然PGF2α相比，氯前列醇钠和地诺前列腺素F2α对触发钙离子动员、黄体细胞凋亡和卵巢动脉收缩有更强的作用[68]。在黄体溶解过程中，地诺前列醇素F2α和氯前列醇钠是通过不同的机制来控制黄体的一氧化氮水平和血流量，从而影响黄体寿命[69]。据报道，虽然地诺前列腺素F2α溶解黄体的效果显著高于氯前列醇钠，但并没有因此而提高母牛的妊娠率[70]。这与朱梅芳等[71]的研究结果一致，对于断奶后超期不发情的母猪，与未经处理的对照组相比，氯前列醇钠配合促排激素可显著提高母猪的发情率，同时也能提高受胎率和平均窝产仔数，但差异并不显著。经产母猪预产期前1 d(妊娠期113 d)注射0.1～0.2 mg氯前列醇钠不仅不会影响母猪产仔性能，并且可以有效提高母猪白天分娩率[72]。后备母猪预产期前1 d阴户注射0.1 mg氯前列醇钠诱导也可产生相同的效果，同时大大节约了药物成本，降低投入产出比例[73]。与自然分娩组相比，在妊娠期114 d阴户注射0.1和0.2 mg的氯前列醇钠诱导均能在避免不良反应的前提下，降低仔猪窒息死亡数，增加仔猪断奶重和断奶头数，同时也能缩短断奶后1～3 d的发情间隔，改善断奶母猪7 d内发情配种率[51]。

氯前列醇钠为外消旋混合物，同时含有D-氯前列醇钠和L-氯前列醇钠，二者比例约为1∶1[74]。D-氯前列醇钠多年来一直被用于兽医治疗的各种药物制剂，试验表明，D-氯前列醇钠在引发黄体溶解效应方面的效力是DL-氯前列醇的3～4倍[75]。这说明D-氯前列醇钠具有溶解黄体的作用，而L-氯前列醇对溶解黄体几乎不起作用，甚至有抑制作用，该研究还表明，D-氯前列醇钠、PGF2α和FP受体有相同的亲和力，约为DL-氯前列醇钠的150倍；此外，D-氯前列醇钠和PGF2α的效力约为DL-氯前列醇钠的10倍，D-氯前列醇钠几乎不会影响与PGF2α受体的亲和力[75]。这与Beretta等[67]的结果一致，DL-氯前列醇钠对组织平滑肌受体的亲和力明显低于D-氯前列醇钠或PGF2α，说明外消旋体中的L-对映体可能会干扰D-对映体与其受体的相互作用。因此，氯前列醇钠与PGF2α受体的结合可能存在立体专一性，少量的D-氯前列醇钠即可与全剂量的DL-氯前列醇钠达到相同的药物效果，这从根本上降低了药物成本。

D-氯前列醇钠常用在牛羊的繁殖育种工作中，研究表明，人工授精时，D-氯前列醇钠可能在刺激子宫收缩和增强精子活力中发挥重要作用，从而促进精子被动运输到受精部位，提高受孕率[76]。这与Mohammad等[77]的研究结果一致，在受精时肌肉注射150 μgD-氯前列醇可能会提高成年母牛的受孕率。与地诺前列腺素F2α相比，绵羊对D-氯前列醇钠的敏感性更高，D-氯前列醇钠诱导更多的绵羊发情，并且D-氯前列醇钠能有效降低血液孕酮水平，表明PGF2α药物可运用于热带地区绵羊固定时间授精方案的繁殖计划[64]。有研究表明，当用D-氯前列醇钠诱导母猪分娩时，半推荐剂量(37.5 μg)阴户注射就可以产生与全推荐剂量(75 μg)颈部肌肉注射类似的分娩效果[78]。Pena等[79]在夏季通过对母猪断奶时阴户注射D-氯前列醇钠，统计其发情率、分娩率和产仔数，结果显示，断奶时注射37.5 μgD-氯前列醇，显著提高了母猪断奶后7 d内发情率和下一胎分娩率，说明在断奶和授精时注射D-氯前列醇是提高夏季热应激状况下母猪繁殖性能的有效措施。为了避免母猪的季节性不孕，Manjarin等[80]的研究表明，母猪授精前在精液中添加DL-氯前列醇钠也可以逆转这一趋势。综上所述，D-氯前列醇钠制剂具有活性高，用量少，代谢快等优点，它将会逐步取代DL-氯前列醇钠产品用于种母畜的繁殖方案中。

6 小 结

PGF2α对黄体的溶解机制取决于黄体是否获得了溶解性，小黄体细胞和妊娠黄体都有一定的抗黄体溶解能力，这可能与黄体细胞上相应受体的表达和PGF2α、E2、PGE2、LH所诱导的信号通路及PGF2α所触发的黄体血流量变化有关。子宫内源性PGs的体内合成能根据生理活动进行自我调节，在黄体溶解时有选择地合成PGF2α，在妊娠建立时更多地合成PGE2。内源性PGF2α能上调促炎因子，介导母体对妊娠的识别，与PGE2和E2相互作用共同刺激子宫内膜和滋养层细胞的增殖、迁移、黏附、入侵和血管生成与胎盘形成。因此，子宫中PGF2α在早期胚胎发育以及促进胚胎着床等过程中起到了非常重要的作用，其缺乏会严重影响胚胎的发育。此外，PGF2α在母畜妊娠后期也发挥着重要作用，氯前列醇钠和地诺前列腺素F2α是PGF2α的人工合成类似物，分娩过程中，PGF2α及其类似物可以有效避免催产素及其类似物所带来的弊端，改善泌乳力和提高仔猪活力。随着畜牧业的快速发展，近几年分离出了氯前列醇钠的活性成分——D-氯前列醇钠，它拥有比普通氯前列醇钠更出众的效果，但目前关于这方面的研究较少。总之，分娩前1～2 d或产后使用外源性PGF2α药物，可促进集中分娩、加速产后子宫复旧、改善母猪泌乳力及仔猪活力、降低仔猪疾病及难产死亡率等。PGF2α将会成为一个应用更广泛的生殖药物因子。