舒利迭联合泼尼松龙治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重的疗效观察

邵景天 黄 艳 黄丽娴

江门市五邑中医院恩平分院 广东江门 529400

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆性气流受限和慢性炎症为主要病理特征的呼吸科常见病，病情迁延，呈进行性发展，可引起肺功能损伤和肺气肿[1]。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是在疾病的基础上合并肺部感染、气促加重，会引发呼吸衰竭、气道阻塞，病死率高，临床上有效控制显得尤为重要[2]。目前对于AECOPD的发病机制研究虽尚未完全明确，但是大多报道认为与中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞等在气道和肺实质的浸润有关[3]。相关临床观察证实激素可有效缓解AECOPD患者病情，改善患者肺功能[4-5]，且早在2013年版诊治指南已在COPD规范化治疗药物中将激素纳入[6]。笔者近年来参考指南并结合临床经验运用舒利迭联合泼尼松龙治疗AECOPD，疗效满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象来源于江门市五邑中医院恩平分院2018年6月—2021年6月住院部收治的AECOPD患者，共77例。分组方法：采用SPSS 20.0统计软件，按随机对照的原则，生成随机数，按随机数大小进行排序，将77例患者随机分为对照组38例和观察组39例，其中序号1～38为对照组，序号39～77为观察组。对照组男性29例，女性9例；年龄41～79岁，平均(53.46±3.98)岁；病程4.0～16.2年，平均(7.2±1.39)年；急性加重时间6.2～24.2 h，平均(8.1±1.2) h；吸烟酗酒28例；无家族遗传史；体重指数(BMI)(21.03±1.05)kg/m2；慢阻肺全球倡议(GOLD)分级I级1例，Ⅱ级1例，Ⅲ级6例，IV级30例。观察组男性28例，女性11例；年龄44～82岁，平均(55.38±4.28)岁；病程4.2～15.6年，平均(7.4±2.3)年，急性加重时间5.8～23.7 h，平均(7.5±0.9) h；吸烟酗酒31例；无家族遗传史；BMI(20.86±0.93)kg/m2；GOLD分级I级1例，Ⅱ级2例，Ⅲ级6例，IV级30例。上述一般资料比较，两组差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会审批(No.202104)。

1.2 选择标准

1.2.1 诊断标准 参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》中AECOPD临床分级和严重程度评估标准[6]。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②知晓该临床研究内容，本人及家属同意并签署相关知情文件。

1.2.3 排除标准 ①不符合上述诊断标准；②合并活动性肺结核、间质性肺病、重症肺炎、肺癌及尘肺等其他严重肺部疾病；③合并自身免疫性疾病、内分泌代谢疾病、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃食管反流病及消化道溃疡；④合并严重心肝肾功能不全；⑤合并精神疾病、意识障碍；⑥近3个月有糖皮质激素类药物服用史；⑦有糖皮质激素类药物过敏史；⑧哺乳期、妊娠期患者。

1.2.4 剔除标准 ①临床研究过程中原有基础病病情加重影响疗效观察；②临床研究过程中出现严重不良反应影响疗效观察；③依从性差，没有完成临床研究，中途退出者。

1.3 治疗方法

两组均根据临床特点、病情评估、病原学检测给予呼吸支持、清除痰液、抗感染等常规治疗。疗程为14 d，14 d后对比相关指标。

1.3.1 对照组 在常规治疗的基础上加予舒利迭(50 μg沙美特罗/250 μg丙酸氟替卡松，厂家：葛兰素史克，批号：339W，进口药品注册证号：H20150324)，经口吸入，每次1吸，每日2次。

1.3.2 观察组 在对照组治疗的基础上加予泼尼松龙(5 mg/片，厂家：山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，批号：210317，国药准字：H20033023)，口服，每日1次，前3 d 15 mg/次，3 d后减量至10 mg/次，以此剂量维持至治疗结束。

1.4 观察指标

1.4.1 动脉血气指标 采用手持式血气分析仪BGA-101型(厂家：广州万孚生物技术股份有限公司)检测动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)。

1.4.2 肺功能指标 采用肺功能仪器(厂家：耶格)检测一氧化碳弥散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)、第1 s用力呼气容积(the first second forced expiratory volume，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)及FEV1/FVC。

1.4.3 炎性指标 检测C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)水平。

1.4.4 临床疗效 参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[7]中关于AECOPD的疗效评价，从临床表现、检验指标及影像学检查等多方面综合制定：①显效：临床表现恢复至急性加重前，相关检验指标基本恢复至正常水平，影像学检查提示肺部病灶吸收>90%；②有效：临床表现及相关检验指标有一定改善，影像学检查提示50%≤肺部病灶吸收≤90%；③无效：临床表现及相关检验指标无明显改善，影像学检查提示肺部病灶吸收<50%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学处理

研究数据采用SPSS 20.0统计软件分析处理，计数资料采用2检验，用%表示；计量资料采用t检验，用表示。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后动脉血气指标比较

治疗前，两组动脉血气指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PaCO2较治疗前下降(P<0.01)，其中观察组下降较对照组更为显著(P<0.01)；治疗后，两组PaO2较治疗前升高(P<0.01)，其中观察组升高较对照组更为显著(P<0.01)。详见表1。

表1 两组治疗前后动脉血气指标比较 (mmHg，

2.2 两组治疗前后肺功能指标比较

治疗前，两组肺功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC均较治疗前升高(P<0.01)，其中观察组升高较对照组更为显著(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后肺功能指标比较

2.3 两组治疗前后炎性指标比较

治疗前，两组炎性指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CRP、PCT较治疗前下降(P<0.01)，其中观察组下降较对照组更为显著(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后炎性指标比较

2.4 两组临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率为89.74%，高于对照组的65.79%(P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 例(%)

2.5 安全性评估

治疗过程中对照组发生口干咽燥2例(5.26%)；观察组发生不良反应3例(7.69%)，其中口干咽燥1例，腹胀反酸2例，两组不良反应总发生率差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者经加强漱口、适当饮用温开水、饮食调整等处理后不良反应均可缓解，没有剔除病例。

3 讨论

3.1 论AECOPD的发病机制与治疗策略

COPD发展至AECOPD会引起患者肺功能急剧下降、病情严重恶化，如治疗不恰当或不及时甚至会导致患者死亡[8]。目前临床上无权威性的报道解释AECOPD的发病机制，可能的机制有气道炎性反应学说、蛋白酶失衡和抗蛋白酶学说、氧化损伤学说及免疫失衡学说等，其中被大多数学者认可的是气道炎性反应学说[9]。CRP的表达受到炎性相关信号通路的调节，是急性期炎性反应的重要标志物。本研究提示CRP在AECOPD中的表达水平上调，可能是由于炎性信号通路核因子κβ(NF-κβ)被激活[10]，进而促进CRP的表达。CRP水平的上调可诱导血管内皮细胞，导致细胞黏附因子大量合成分泌，加剧肺部组织细胞氧化应激反应，从而大量产生氧自由基，过量的氧自由基严重损伤肺部组织细胞，引起肺功能严重下降[11]。PCT是机体炎性反应的敏感指标，其水平在炎症性疾病发病过程中可明显升高[12]。本研究中PCT呈高水平，可能是在AECOPD发病后转录激活与信号转导因子3(STAT3)和NF-κβ炎性信号通路被激活，进而上调PCT的表达[13-14]。PCT的激活可损伤肺部血管内皮，减缓肺部血管新生及更新功能，导致氧运输障碍，引起重度呼吸功能不全[15]。同时，在COPD的各个发生发展阶段均存在炎性反应，可间接或直接造成气道管腔塌陷和纤维化、气道壁重塑及气道狭窄[16]。

动脉血气中PaCO2是反映肺泡调节酸碱平衡的能力和通气情况，PaO2常用于判断外呼吸的功能状态；DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC是评估肺功能的主要指标，通常用于判断是否有换气或通气障碍[17]。本研究入组的AECOPD患者PaCO2、PaO2、DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC均存在一定程度的异常，伴CRP、PCT增高，提示患者呼吸功能损伤与炎性反应相关，经治疗后两组的血气指标、肺功能均有改善，炎性指标下降，表明运用糖皮质激素抗炎治疗是AECOPD治疗策略的关键点[18-19]。其中予舒利迭联合泼尼松龙治疗的观察组较单纯使用舒利迭治疗的对照组纠正二氧化碳潴留及低氧血症、改善呼吸功能、降低炎性指标更为显著，临床疗效更优。

3.2 论舒利迭联合泼尼松龙治疗AECOPD

舒利迭是糖皮质激素(丙酸氟替卡松)与β2受体激动剂(沙美特罗)的复合制剂。丙酸氟替卡松可在肺内及支气管产生确切的抗炎作用，有效减轻临床症状。沙美特罗可减少气道高反应性，抑制肺内白三烯、组胺和前列腺D2等肥大细胞介质的释放，舒张支气管。两者有协同作用，以吸入方式给药，直接作用于气道表面，达到改善肺功能、延缓病情恶化的目的。但本研究的数据表明AECOPD患者发病时常伴有DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC下降，提示换气、通气功能受损较为严重，故单一使用作为吸入剂的舒利迭可能难以获得满意疗效，需联合其他剂型的药物进行治疗。

本研究观察组选用的口服泼尼松龙是一种中效的糖皮质激素，可促进小血管收缩，抑制支气管腺体中酸性黏多糖的合成，在肺组织渗透性较强，有效减少炎性细胞的渗出与浸润；同时还可适当增加β2受体的含量，从药理层面分析联合沙美特罗可起到增效作用，进一步改善气道阻塞[20]。研究结果亦提示，在常规治疗的基础上运用舒利迭联合泼尼松龙，对比单独使用舒利迭，治疗14日后效果满意且安全性良好，值得在临床上推广。

但目前认为长期使用泼尼松龙容易引起血糖升高、骨质疏松、消化道出血等副作用，而舒利迭的吸入剂型则具备独特的优势，药物不经血液循环，全身不良反应较小，且操作简便。有关研究报道大剂量舒利迭治疗COPD较中等剂量组肺功能改善情况更佳[21]，但不同剂量舒利迭治疗AECOPD的临床观察却鲜有报道。接下来，笔者拟开展大剂量舒利迭单独辅助治疗AECOPD的临床研究，以获取满意效果的同时进一步提高安全性及患者依从性。