3种不同算法所测中晚期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDG PET/CT代谢参数之间差异研究

张云，胡裕效，宋萌，崔璨

江苏省肿瘤医院，江苏省肿瘤防治研究所，南京医科大学附属肿瘤医院 PET/CT中心，江苏 南京 210009

引言

宫颈癌是全球范围内女性最常见的癌症之一，发病率和死亡率仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌[1]。近几十年来，随着宫颈癌筛查技术的普及和治疗方法的提升，宫颈癌在高收入国家得到了相对较好的控制，但在低收入和中低收入国家，如南非、印度、中国和巴西，宫颈癌仍是导致女性死亡最常见的原因之一[2]。

目前，18F标记脱氧葡萄糖（Fluorine-18Fluorodeoxy Glucose，18F-FDG）正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）/CT检查在恶性肿瘤中应用非常广泛。对于宫颈癌，原发肿瘤及淋巴结的18F-FDG PET/CT代谢参数，如最大标准化摄取值（Maximum Standardized Uptake Value，SUVmax）、肿瘤代谢体积（Metabolic Tumor Volume，MTV）、总病变糖酵解（Total Lesion Glycolysis，TLG）等在临床分期诊断[3]、预测淋巴结转移[4]、评价宫颈癌治疗疗效[5]、判断肿瘤复发及预测患者预后[6-7]等方面有较高的应用价值。

SUVmax是定量评估病灶18F-FDG摄取最常用的PET/CT代谢参数，由于SUVmax测量简单和在观察者间重复性高，SUVmax被广泛应用于临床[8]。与SUVmax只进行单个体素分析不同，TLG可计算整个病灶的摄取，临床应用价值较高。目前，各种自动化方法被用于PET/CT图像感兴趣区的分割，如固定SUV阈值法（SUVmax=2.5）、固定百分比阈值法（42%SUV）和自适应迭代算法（w=0.5）。目前较常用的测量方法是固定SUV阈值法及固定百分比阈值算法，研究表明，不同分割方法所测得的代谢参数存在一定的差异[9-10]。鉴于18F-FDG PET/CT代谢参数在宫颈癌中的广泛应用，不同的测量方法对MTV和TLG影响较大，本研究旨在探究不同分割方法所测得的宫颈癌原发肿瘤代谢参数之间的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2016年5月至2019年9月经病理证实的103例中晚期（Ⅲ期+Ⅳ期）宫颈鳞癌患者。所有患者由临床医生根据2018 FIGO分期系统[11]进行临床分期。

1.2 检查前准备

所有患者检查前禁食禁水至少6 h；检查前测量并记录患者的身高、体质量及血糖值，患者空腹血糖应＜11 mmol/L；患者检查前 1 h 经肘静脉注射 0.1～0.2 mCi/kg18F-FDG，并记录18F-FDG的注射剂量；药物注射完成后患者在等候区休息约1 h，期间共饮约1000 mL水，上机检查前医嘱患者排空膀胱并去除患者穿戴的金属物体。

1.3 检查方法

患者采用仰卧位，头先进；医嘱患者保持静止不动及平静呼吸；扫描范围自颅底至大腿上段。先行CT扫描，后行PET图像采集。

1.4 扫描方法及参数

采用 GE Discovery 710型 PET/CT，CT 扫描参数如下：管电压140 kV，自动mA（噪声指数28.5），旋转时间0.8 s，层厚3.75 mm。PET扫描参数如下：每例患者采集6～7个床位，每个PET采集床位时间为2 min。计算机自动将PET图像通过CT图像进行衰减校正，采用有序子集最大期望值迭代法（Ordered Subsets Expectation Maximization，OSEM）重建及融合断层图像，使用以下参数：全 3D 迭代重建法（sharp IR+VUE Point FX），矩阵192×192，迭代子集24/迭代次数2。横断位、矢状位、冠状位及融合图像在GE后处理工作站AW 4.6 （GE Healthcare Bio-Sciences，美国）中进行分析。

1.5 PET/CT图像分析

定性和定量（或半定量）图像分析由1名在18F-FDGPET/CT诊断方面有丰富经验的核医学医生进行（平均每月150次）。本研究使用GE后处理工作站AW 4.6中的PETVCAR软件处理图像资料，在宫颈原发肿瘤周围放置1个感兴趣体积（Volume of Interest，VOI），并使用3种不同的测量方法对VOI内的代谢参数进行测量，3种方法分别为固定阈值法（SUVmax=2.5，将SUV大于2.5的体素纳入VOI）、固定百分比阈值法（42%SUVmax，将SUV大于及等于42%SUVmax的体素纳入VOI）及自适应迭代算法（w=0.5，该方法通过对目标体积内的SUVmax和SUVmean进行加权，将目标体积与背景组织分离，该权重因子w被自动设置为0.5）。所测得的代谢参数如SUVmax、平均标准化摄取值（Mean Standardized Uptake Value，SUVmean）、标准化摄取峰值（Peak Standardized Uptake Value，SUVpeak）、最大葡萄糖均一化值（Maximum Glucose Homogenization，GNmax）、平均葡萄糖均一化值（Mean Glucose Homogenization，GNmean）、MTV、TLG和葡萄糖均一化总病变糖酵解（Glucose Homogenization Total Lesion Glycolysis，GNTLG）。GNmax、GNmean及GNTLG在测量时使用血浆葡萄糖水平对SUVmax、SUVmean及TLG进行校正所得的值，TLG=MTV×SUVmean；GNTLG=MTV×GNmean[8]。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据分析，Ⅲ期及Ⅳ期患者一般资料用±s表示，行独立样本t检验，3种不同算法所测得的SUVmax、GNmax、SUVpeak、SUVmean及 GNmean用±s表示，比较采用方差分析（ANOVA），代谢参数组间的两两比较采用LSD检验；MTV、TLG及GNTLG用M（P25，P75）表示，行多个独立样本非参数检验（Kruskal-WallisH检验），代谢参数组间的两两比较采用Dunn’st检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料分析

本研究共纳入103例患者，其中Ⅲ期的患者84例，Ⅳ期的患者19例。Ⅲ期组与Ⅳ期组年龄、身高、体质量、18F-FDG用药量、18F-FDG单位用药量及空腹血糖水平均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 Ⅲ期及Ⅳ期宫颈癌患者一般资料（±s）

表1 Ⅲ期及Ⅳ期宫颈癌患者一般资料（±s）

项目Ⅲ期组（n=84）Ⅳ期组（n=19） t值 P值年龄/岁 52.64±9.90 53.21±7.61 -0.234 0.815身高/cm 159.75±4.82 157.84±5.39 1.525 0.130体质量/kg 59.23±8.32 58.87±11.19 0.158 0.875 18F-FDG用量用药量/mCi 9.80±1.55 9.87±1.41 -0.179 0.858 18F-FDG用量单位用药/（mCi/kg） 0.17±0.03 0.17±0.03 -0.359 0.721空腹血糖水平/（mmol/L） 5.70±1.15 5.77±0.70 -0.269 0.788

2.2 3种不同算法所测中晚期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDGPET/CT代谢参数之间的比较

方差分析显示，3种不同算法所得的代谢参数SUVmax、GNmax及SUVpeak之间无统计学差异（P＞0.05）。3种不同算法所得的代谢参数MTV、SUVmean、GNmean、TLG及GNTLG之间有统计学差异（P＜0.05）。各代谢参数进一步行组间两两比较，结果表明，固定阈值法测量的MTV最大，自适应迭代法测量的MTV次之，固定百分比阈值法测量的MTV最低。固定百分比阈值法测量的SUVmean及GNmean最大，自适应迭代法测量的SUVmean及GNmean次之，固定阈值法测量的SUVmean及GNmean最小。关于TLG、GNTLG，固定阈值法测量与固定百分比阈值法测量（两组TLG组间比较P=0.001，两组GNTLG组间比较P=0.044），固定阈值法测量与自适应迭代法测量（两组TLG组间比较P=0.001，两组GNTLG组间比较P=0.043）之间均有统计学差异（P＜0.05），而固定百分比阈值法测量与自适应迭代法测量之间无统计学差异（两组TLG组间比较P=0.18，两组GNTLG组间比较P=0.19），见表2。由图1可知，固定阈值法（SUVmax=2.5）VOI的范围最大，自适应迭代算法（w=0.5）VOI的范围次之，固定百分比阈值法（42%SUVmax）VOI的范围最小，提示固定阈值法（SUVmax=2.5）将部分膀胱和直肠纳入VOI导致代谢参数测量不准确。

表2 3种不同算法所测中晚期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDG PET/CT代谢参数（n=103）

图1 3种算法勾画VOI结果的PET图像

2.3 3种不同算法所测Ⅲ期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDGPET/CT代谢参数之间的比较

方差分析显示3种不同算法所得的代谢参数SUVmax、GNmax及SUVpeak之间无统计学差异（P＞0.05）。3种不同算法所得的代谢参数MTV、SUVmean、GNmean、TLG、及GNTLG之间有统计学差异（P＜0.05）。各代谢参数进一步行组间两两比较，结果表明，对于MTV，两两比较各组之间均有统计学差异（P＜0.05），且固定阈值法测量的MTV最大，自适应迭代法测量的MTV次之，固定百分比阈值法测量的MTV最小。对于SUVmean、GNmean，固定阈值法测量组与固定百分比阈值法测量组，固定阈值法测量组与自适应迭代法测量组之间均有统计学差异（P均＜0.001），而固定百分比阈值法测量组及自适应迭代法测量组之间无统计学差异（两组SUVmean组间比较P=0.050，两组GNmean组间比较P=0.053），固定阈值法测得的SUVmean、GNmean均小于其他两组。对于TLG、GNTLG，固定阈值法与固定百分比阈值法之间有统计学差异（两组TLG组间比较P=0.002，两组GNTLG组间比较P=0.003），固定阈值法测量与自适应迭代法测量之间（两组TLG组间比较P=0.07，两组GNTLG组间比较P=0.07），固定百分比阈值法测量与自适应迭代法测量之间（两组TLG组间比较P=0.23，两组GNTLG组间比较P=0.23）均无统计学差异（P＞0.05），见表3。

表3 3种不同算法所测Ⅲ期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDG PET/CT代谢参数（n=84）

2.4 3种不同算法所测Ⅳ期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDGPET/CT代谢参数之间的比较

3种不同算法所得的代谢参数SUVmax、GNmax、SUVpeak、TLG及GNTLG之间无统计学差异（P＞0.05）。3种不同算法所得的代谢参数MTV、SUVmean及GNmean之间有统计学差异（P＜0.05）。各代谢参数进一步行组间两两比较，结果显示，对于SUVmean、GNmean，固定阈值法测量与固定百分比阈值法测量（两组SUVmean组间比较P＜0.001，两组GNmean组间比较P=0.001），固定阈值法测量与自适应迭代法测量（两组SUVmean组间比较P=0.016，两组GNmean组间比较P=0.022）之间均有统计学差异（P＜0.05），但固定百分比阈值法测量与自适应迭代法测量组（两组SUVmean组间比较P=0.19，两组GNmean组间比较P=0.22）之间无统计学差异（P＞0.05）,固定阈值法测得的SUVmean及GNmean均小于其他两组。对于MTV，固定阈值法与固定百分比阈值法之间有统计学差异（P=0.012），固定阈值法与自适应迭代法、固定百分比阈值法及自适应迭代法之间无统计学差异（P=0.15、0.29），见表4。

表4 3种不同算法所测Ⅳ期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDG PET/CT代谢参数之间的比较（n=19）

3 讨论

本研究结果表明，在中晚期、Ⅲ期、Ⅳ患者中3种不同算法所得的SUVmax、GNmax及SUVpeak之间无统计学差异，与既往的研究[8]结论相似，表明SUVmax、GNmax及SUVpeak的重复性均较高。

Biehl等[12]研究非小细胞肺癌MTV分割时显示，SUVmax百分比阈值的选择与肿瘤的直径呈负相关，当肿瘤直径＞5 cm时，SUVmax最佳百分比阈值为15%±6%；当肿瘤直径在3～5 cm时，SUVmax最佳百分比阈值为24%±9%；当肿瘤直径＜3 cm时，SUVmax最佳百分比阈值为为42%±2%。Xu等[9]研究不同分割方法对早期宫颈鳞癌（Ⅰa-Ⅱb）MTV的影响时发现，在进行MTV的分割时，SUVmax百分比阈值的选择与SUVmax的大小有关，当SUVmax≤ 5 时为 50%～60%SUVmax，当 5＜SUVmax≤ 10 时为 30%～60%SUVmax，当 10＜SUVmax≤ 15时 为 20%～60%SUVmax，当 SUVmax＞15 时为 20%～30%SUVmax，但自适应迭代法分割的MTV不受SUVmax的影响，推测自适应迭代算法可能比固定百分比阈值法更适合估计宫颈原发性鳞状细胞癌的肿瘤体积。Wang等[13]在比较不同自动分割方法所得Ⅰ期肺腺癌MTV的研究中发现，结节类型、结节大小和FDG摄取情况对勾画方法的相对表现有很大影响。自适应迭代算法适用于较大、高FDG摄取及实性的病变。

有文献[14]报道，固定百分比阈值法测量TLG存在局限性，以42%SUVmax阈值测量高FDG摄取的病变的TLG会被低估，同时SUVmax与本底接近的病灶的TLG会被高估。以SUVmax=2.5为阈值测量的TLG会低估活性低的病变的摄取，在高活性病变的摄取评估中比较准确。本研究结果显示，在中晚期宫颈鳞癌患者中固定阈值法测得的MTV、TLG及GNTLG均大于其他组，并发现采用SUVmax=2.5为阈值测量时，由于膀胱及直肠常常呈高摄取，自动测量时通常将部分膀胱和直肠纳入VOI，这导致了MTV及TLG的值较理论值偏高，进而导致无法准确的将固定阈值法与其他2种方法测得的代谢参数进行比较。本研究的病例主要是中晚期宫颈鳞癌，病灶的SUVmax值较大，中晚期病灶的体积也较大，自适应迭代法（w=0.5）测量的MTV比固定百分比阈值法（42%SUVmax）测量的MTV大，这与前人的研究结果一致[9,14]，固定42%SUVmax阈值法将低估SUVmax高的病灶的MTV，但两者测量的TLG、GNTLG无统计学差异。大量研究表明，原发肿瘤的MTV和TLG是宫颈癌淋巴结转移、治疗反应和预后的预测因子[4-6,15-17]。有研究使用固定阈值法测量MTV及TLG，最常见的是SUVmax=2.5[17-20]。也有一些研究使用固定百分比阈值法测量MTV及TLG，最常见的是40%SUVmax[4-5,15]及42% SUVmax[9,13-14]。

本研究选择了3种算法最常用的阈值来进行研究。也有研究设置了多个百分比阈值来对宫颈癌的复发及预后进行研究，如Leseur等[17]在宫颈癌患者同步放化疗前后共行2次18F-FDGPET/CT扫描，计算不同SUVmax百分比阈值（30%～70%）分割所得的代谢参数，并分析各个代谢参数对患者预后的预测能力，结果发现，治疗前的MTV（55%SUVmax）和治疗后的TLG（32%SUVmax）是预测预后的最强因子。章钰梅等[21]比较基于CT、MRI、18F-FDG PET-CT 3种图像勾画鼻咽癌大体肿瘤靶区及淋巴结的差异，并以MRI为参考，研究基于PET自动勾画鼻咽癌大体肿瘤靶区的最佳SUV值，结果发现，基于18F-FDG PETCT自动勾画大体肿瘤靶区时，SUV=4.0作为阈值较常用的SUV=2.5效果更佳。Kido等[22]采用不同算法及不同阈值来测量直结肠癌的原发肿瘤的MTV及TLG，试图找出与N分期相关性高的参数，结果发现，基于SUVmax=3.5及肿瘤和肝脏标准摄取比值=2阈值测量的MTV及基于40%SUVmax阈值测量的TLG与N分期相关性较高，其中基于肝脏标准摄取比值=2阈值测量的MTV与N分期的相关性最高。目前，由于缺乏真正的金标准，对已公布的MTV和TLG的量化方法的验证是一个挑战。不同测量方法得到的MTV和TLG有一定的差异，因此，根据不同的研究目的及临床应用需求，选择合适的MTV及TLG测量方法对促进科学研究和临床应用进展起到至关重要的作用。本研究也发现在Ⅲ期患者中3组算法所得的代谢参数之间比较的结果与中晚期患者的结果存在一定差异，但整体趋势是一致的，Ⅳ期患者中3组算法所得的代谢参数之间比较的结果与中晚期患者的结果差异较大，这可能与样本量较少有关，也可能与Ⅳ期患者本身原发肿瘤的肿瘤特性有关，这需要后续增加Ⅳ期样本量进一步研究。

本研究的创新之处为同时比较了3种不同算法所得的MTV、SUVmax、SUVmean、SUVpeak、TLG、GNmax、GNmean及GNTLG的差异，代谢参数较多；另外，之前关于测量方法的研究对象主要集中在模型、早期肺癌患者及早期宫颈癌患者，本研究对象为中晚期宫颈鳞癌患者，且样本量较大。但本研究也存在一定不足。首先，由于缺乏真正的“金标准”，因此很难对之前已发表的MTV及TLG的测量方法进行评价；其次，本研究是回顾性分析，18F-FDG注射剂量和摄取时间很难保持与之前的研究完全一致；最后，不同PET/CT机器、扫描及重建参数、图像后处理软件均可导致代谢参数之间存在差异。未来可根据不同的需求个性化设置MTV的测量方法，使PET/CT代谢参数更好地服务于临床实践及理论研究。

4 结论

本研究比较3种不同算法所测中晚期宫颈鳞癌原发肿瘤18F-FDG PET/CT代谢参数的差异，发现MTV、SUVmean、TLG、GNmean及GNTLG之间有统计学差异，百分比阈值法（42%SUVmax）测量的MTV值最小，本研究结果对选择合适的MTV及TLG测量方法以促进相关研究和临床应用提供了理论依据。