新辅助化疗对ⅢA-N2期非小细胞肺癌淋巴结转移率及预后的影响

魏玉磊，刘腾飞，韩媛媛，袁 伟，王宇琛，郑茂东，董跃华，张振明

（1.河北北方学院附属第一医院胸心外科，张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院急诊科，张家口 075000；3.河北北方学院附属第一医院药剂科，张家口 075000）

ⅢA-N2期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是局部晚期肺癌的一种特殊类型[1]，其治疗方案目前存在较大争议，传统治疗效果并不理想，5年存活率仅为15%～23%[2]。近年来，肿瘤新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）越来越受到研究者重视，逐渐被引入晚期肺癌的治疗，被认为在多个方面有助于患者治疗。寻找合适的指标预测NCT预后，是肺癌研究领域的热点。淋巴结转移率（lymph node ratio，LNR）是转移淋巴结数量与清扫淋巴结总数的比值，多种肿瘤研究[3-5]证实其与预后关系密切。本文通过研究LNR和NCT疗效与预后的关系，探讨LNR能否作为评估NCT预后的指标。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集河北北方学院附属第一医院2014年1月至2018年12月确诊为NSCLC，临床分期cT1-3N2M0（即ⅢA-N2期NSCLC）的患者60例。纳入标准：1）术前经病理学或细胞学确诊；2）初治患者；3）可手术切除；4）系统检查排除转移；5）预计生存时间超过6个月；6）重要器官功能无严重异常；7）体力状况（ECOG）评分为0～2分；8）随访资料完整；9）签署知情同意书。排除标准：1）入院前接受过任何抗肿瘤相关治疗；2）有N3病变和远处转移者；3）合并严重的全身疾病。60例患者中男性34例，女性26例；平均年龄（61.7±6.9）岁；鳞癌23例，腺癌31例，其他类型6例；有吸烟史39例。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方案

患者进行NCT+手术治疗。NCT使用紫杉醇和顺铂联合化疗（TP）方案（紫杉醇175 mg·m-2+顺铂75 mg·m-2）或吉西他滨和顺铂联合化疗（GP）方案（吉西他滨500 mg·m-2，第8天联合顺铂75 mg·m-2）或培美曲塞和顺铂联合化疗（PP）方案（培美曲塞500 mg·m-2+顺铂75 mg·m-2）等化疗方案，共化疗2个周期。化疗结束后3~5周，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）[4]进行化疗效果评估，若病情无明显进展，行手术治疗。若有进展，改为其他治疗。所有患者术后给予辅助化疗4个周期，具体根据患者身体情况调整，对切缘阳性的患者同时辅以放疗。手术要求：手术方式均为开放手术（后外侧入路），肺叶或全肺切除或姑息手术，加淋巴结清扫。淋巴结清扫要求：纵隔肺门淋巴结清扫站数≥3站；肺内淋巴结清扫站数≥1站；右侧清除淋巴结2、3、4、7、8、9、10、11组，左侧清除淋巴结4、5、6、7、8、9、10、11组。亚组分组方法：计算每一位患者LNR，由低到高排序，以其中位数为界，分成低LNR组（29例）和高LNR组（28例）。由于进行手术治疗患者为57例，3例PD患者未进行手术治疗，因此，以下手术切除分析时给予剔除。淋巴结阳性患者率=淋巴结阳性患者数/患者总数×100%；LNR=转移淋巴结个数/清扫淋巴结总数×100%。

1.3 化疗疗效的评价及标准[4]

根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）评价：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和病情进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4 随访

术后通过门诊复查或电话随访。前两年每3个月随访1次，第3年开始每6个月随访1次。总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）作为研究终点。OS指从术后开始日期至患者死亡或最后随访时间。PFS指从术后开始到肿瘤发生进展或死亡之间。截止时间为2019年6月30日。

1.5 观察指标

观察NCT临床疗效和LNR情况，分析临床疗效和LNR的关系。针对患者预后情况、LNR和预后的关系及影响因素分析。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，用Log-rank进行显著性检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效和LNR情况

NCT疗效：CR 4例，PR 28例，SD 25例，PD 3例，ORR为53.3%，DCR为95.0%，R0切除率为87.7%。淋巴结情况：获得淋巴结总数为1 135枚，平均（19.9±5.4）枚；获得转移淋巴结总数为219枚，平均（3.8±2.1）枚；淋巴结阳性患者率为91.2%（52/57），LNR为19.3%（219/1135）。

2.2 临床疗效和LNR的关系

根据LNR中位数分为低LNR组和高LNR组，低LNR组29例，高LNR组28例。临床疗效为客观缓解（CR+PR）组低LNR比率为62.5%（20/32），SD组低LNR比率为36.0%（9/25），两组比较差异有统计学意义（χ2=3.944，P=0.047）。

2.3 生存分析

57例患者获术后随访，平均随访时间24个月（3~57个月）。术后1、2、3年的总存活率分别为86%、67%、45%，中位OS为35.0个月；术后1、2、3年无进展存活率分别为63%、40%、21%，中位PFS为24.0个月。

2.3.1 LNR与OS的关系 低LNR组患者中位OS为42.3个月，高LNR组患者中位OS为27.0个月，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，两组间比较差异有统计学意义（χ2=6.344，P=0.012），低LNR组患者获得较长的OS，见图1。

图1 低LNR组与高LNR组OS比较

2.3.2 LNR与PFS的关系 低LNR组患者中位PFS为27.1个月，高LNR组患者中位PFS为12.2个月，两组采用Kaplan-Meier法进行生存分析，低LNR组患者PFS更长（χ2=9.048，P=0.003），见图2。

图2 低LNR组与高LNR组PFS比较

2.4 单因素分析

单因素分析显示，低LNR和R0切除患者2年OS更长（P均＜0.05），见表1。

表1 NCT后ⅢA～N2期NSCLC患者预后单因素分析

2.5 多因素分析

采用COX风险比例模型进行多因素分析，低LNR和R0切除是影响患者预后的独立危险因素（P均＜0.05），见表2。

表2 NCT后对于OS和PFS的多因素分析

3 讨论

ⅢA-N2期肺癌占初诊NSCLC的30%～40%，是局部晚期肺癌的一种特殊类型，其治疗方案与预后存在较大差异，最佳治疗模式仍在探索中[6]。ⅢA-N2期NSCLC单纯手术治疗难以达到理想目的，术后具有较高的复发和转移风险，因此引入NCT治疗ⅢA-N2期患者。NCT治疗多种晚期肿瘤具有以下特点：1）NCT能够缩小原发病灶，降低肿瘤的临床与病理分期；2）增加肿瘤与正常组织以及转移淋巴结和血管及周围组织间隙，从而提高手术切除率；3）通过减少和消灭微转移灶提高长期存活率；4）评价机体对化疗药物敏感性，为后续最佳化疗药物选择提供帮助。本研究显示，60例ⅢA-N2期NSCLC患者NCT后，CR 4例，PR 28例，SD 25例，PD 3例，ORR为53.3%，DCR为95%。

肺癌的预后受到多种因素的影响[7]，其中淋巴结状态一直受到广泛关注[8]，LNR患者有较高的复发风险。国际肺癌研究会（IASLC）推荐最新版NSCLC的TNM分期以淋巴结解剖位置为N分期的主要依据，未考虑转移淋巴结数量可能对预后的影响。但在胃癌和结直肠癌等研究中证实，转移淋巴结的数量比解剖位置具有更重要的预后作用，且这些癌症在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的N分期系统中包括了转移淋巴结的数量[9]。Fukui等[10]通过一系列研究证明了转移淋巴结的数量对于接受手术治疗的NSCLC患者预后有重要意义。Liang等[11]研究推荐清扫16个及以上淋巴结可获得更准确的淋巴结分期。本研究淋巴结清扫要求是纵隔肺门淋巴结清扫站数≥3站和肺内淋巴结清扫站数≥1站，患者淋巴结清扫均数为（19.9±5.4）个，阳性淋巴结均数为（3.8±2.1）个，符合对淋巴结清扫数量的要求。

Ding等[12]报道提出，LNR可以补充甚至部分替代现有的N分期，更好地预测患者存活率。多项研究[3-5]表明，恶性肿瘤患者（乳腺癌、直肠癌和胃癌等）的LNR和预后密切相关，同时也证实其对肿瘤的预后价值甚至优于转移淋巴结数量。同样，LNR也是决定可切除NSCLC患者预后和治疗策略的最重要因素之一[11]。Tamura等[13]研究发现，LNR＞22%时，N2期NSCLC患者总生存风险增加1.725倍。张善渊等[14]研究显示，LNR和NSCLC预后密切相关，高LNR组总体存活率为36.7%，低LNR组5年存活率为64.1%。以上都说明，LNR是NSCLC患者较强的预后参数。

LNR与NCT疗效和预后密切相关。姜佳怡[15]研究220例NCT乳腺癌患者显示，低LNR患者具有较高的无复发生存期（RFS），LNR可作为传统ypN分期评估NCT后患者预后的重要补充或替代方法。向安玲等[16]研究显示，晚期宫颈癌患者NCT可以降低LNR，且低LNR患者具有更好的预后。本研究显示，临床疗效ORR组与SD组比较，前者具有更低的LNR。患者根据LNR中位数分组后，低LNR组患者中位OS和PFS分别是42.3个月和27.1个月，高LNR组患者中位OS和PFS分别是27.0个月和12.2个月，低LNR组患者比高LNR组具有更好的预后表现。单因素分析显示，低LNR患者具有更长的2年OS，多因素分析提示，低LNR是影响患者预后的独立危险因素，说明LNR可影响NCT后NSCLC的预后，低LNR患者预后较好，高LNR患者有较高复发风险。

综上所述，LNR与临床疗效和预后相关，LNR可以预测NCT的ⅢA-N2期NSCLC预后。