疏肝化纤汤治疗乙肝相关肝纤维化肝郁脾虚证的疗效观察

李斌华 谢青 闫雪华 陈小勇

兰州市第二人民医院，甘肃 兰州 730046

肝细胞长期、反复的炎症坏死导致了肝纤维化的发生。自从肝纤维化被证实具有可逆转性，众多学者从诸多方面，例如形态学、免疫学、基因水平等方面对肝纤维化做了全方位的研究。此外，从中医角度来看肝纤维化属于“胁痛”“积聚”“肝着”等中医病证。肝病日久，一方面脾虚失运，津液不化，导致脾气虚弱；一方面血瘀不行、气机不畅，水谷精微无以运化，失于疏泄，最终导致阴血不生难养人体而五脏六腑气血阴阳俱虚。正虚邪恋，加之瘀血、痰湿日益胶固，最终形成痞块积聚。

病因治疗是肝纤维化治疗的关键。越来越多的学者发现通过病因治疗可以减少肝纤维化病变组织的范围，从而抑制甚至逆转肝纤维化[1-3］。从中医角度来看，肝纤维化属于“胁痛”“积聚”“肝着”等中医病证。肝病日久，一方面气机不畅、血瘀不行，一方面脾虚失运，津液不化，导致脾气虚弱、水谷精微无以运化，最终失于疏泄、阴血不生，难养人体而致五脏六腑气血阴阳俱虚。正虚邪恋，加之瘀血、痰湿日益胶固，最终形成痞块积聚。疏肝化纤汤是我科经验方剂，基于对肝纤维化的病因、病机、病程发展的认识，针对肝郁脾虚之证，提出了“疏肝、健脾、活血、化纤”的治疗方法。本研究基于无创肝纤维化检测技术来评判疏肝化纤汤对肝郁脾虚型肝纤维化的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年11月至2020年11月在我院肝病科、消化科就诊的乙肝相关肝纤维化、中医辨证为肝郁脾虚型的患者70例，随机分为观察组和对照组，各35例。其中观察组女性9例，男性21例，年龄25~70岁，平均（34±18）岁；对照组女性11例，男性24例，年龄23~68岁，平均（35±19）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 入选标准 纳入标准：①符合2015版《中国慢乙肝防治指南》[4］、2013版《瞬时弹性成像诊断肝纤维化专家意见》[5］及中医诊断标准参照年《肝纤维化中西医结合诊疗指南》肝郁脾虚证[6］。②患者需规范连续使用核苷酸类药物2年，且连续3个月复查HBV-DNA＜100IU/ml；③9.7KPa＜FibroScan值＜17.4KPa，CAP＜238 dB/m；④入组时ALT＜50U/L、胆红素＜29.5U/L；⑤既往未行抗纤维化治疗的患者。排除标准：①失代偿期肝硬化；②合并其他病毒感染，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）等；③合并有其他肝脏疾病，如自身免疫性肝病、原发性肝癌、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等；④合并严重心脑血管疾病、肺部疾病、肾脏疾病；⑤6个月内使用过干扰素、免疫抑制剂及致肝脏毒性药物等；⑥妊娠及哺现期妇女。

1.3 方法

1.3.1 对照组：给予保肝、对症及核苷酸类似物抗病毒等基础治疗，疗程12周。

1.3.2 观察组。在基础治疗的基础上，联合口服自拟疏肝化纤汤（柴胡15g、郁金15g、丹参10g、醋鳖甲15g、黄芪15g、当归15g、白术15g、猪苓10g），早晚饭后30 min各服用150m L，疗程12周。

1.4 观察指标 观察比较两组患者肝功能、血清肝纤维化指标、肝脏硬度值、中医肝郁脾虚症候及不良反应。采用全自动生化分析仪（美国贝克曼AU680全自动生化分析仪，抽取患者晨起空腹静脉血5ml）检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、血清总胆红素（TBil）水平；采用Fibrotouch C型检测仪（中国无锡海斯凯尔公司）检测肝脏硬度值（LSM）。采用全自动化学发光分析仪（深圳新产业Maglumi4000pius全自动化学发光分析仪，抽取患者晨起空腹静脉血5mL）通过放射免疫测定法检测血清透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层黏蛋白（LN）等指标。中医证候积分的主要观察指标为倦怠乏力、胁肋胀痛、嗳气不适、纳呆食少等自觉症状，评分按照无、轻、中、重四个分级分别计为0、2、4、6分，分值越高表示症状越严重。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标及肝脏硬度比较与治疗前比较，两组治疗后肝脏硬度均改善（P<0.05）；治疗后，两组患者HBV-DNA、肝功（ALB、ALT、TBIL）差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标及肝脏硬度比较（±s）

表1 两组患者治疗前后肝功能指标及肝脏硬度比较（±s）

注：同组治疗前后比较，★P<0.05

组别观察组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后n 35 34 35 35 HBV-DNA（Kpa）＜100＜100＜100＜100肝脏硬度（μmol/L）13.6±3.7 9.2±2.4★12.3±3.1 11.3±2.1★总胆红素（U/L）24.6±3.7 27.2±2.2 26.2±3.1 25.2±1.1 ALT 34.1±13.2 35.1±12.8 32.5±12.8 36.5±10.2白蛋白（g/L）45.1±4.4 42.1±3.7 43.9±4.2 39.9±2.2

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化四项指标比较 治疗后，观察组与对照组肝纤维化四项数值均较治疗前下降，且观察组HA、LA、PCⅢ优于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化四项指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后肝纤维化四项指标比较（±s）

注：组内治疗前后比较，★P<0.05；组间治疗后比较，☆P<0.05

组别观察组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后n 35 34 35 35 HA（ng/mL）213.6±45.3 137.0±21.4★☆209.3±35.3 199.1±32.5★LN（g/L）160.0±51.4 115.8±32★☆155.9±52.1 136.9±30.2★PCⅢ（mg/mL） Ⅳ-C（g/L）261.1±33.2 70.1±12.4 167.3±12.9★☆ 58.4±10.3 269.6±29.1 72.1±11.4 241.6±11.3★ 54.8±9.7

2.3 两组患者治疗前后中医症候积分比较 治疗后，两组患者在胁肋胀痛、乏力、纳差、嗳气等方面均得到改善，且观察组优于对照组。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医症候积分比较（±s）

表3 两组患者治疗前后中医症候积分比较（±s）

注：组内治疗前后比较，▲P<0.05；组间治疗后比较，△P<0.05

项目 观察组（n=34） 对照组（n=35）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后胁肋胀痛 4.18±1.03 1.11±1.02▲ 4.10±1.03 2.33±0.73▲△倦怠乏力 1.50±0.55 0.20±0.47▲ 1.50±0.69 0.65±0.58▲△纳呆食少 1.38±0.89 0.56±0.60▲ 1.30±0.76 0.90±0.64▲△嗳气不适 3.57±1.27 1.46±1.09▲ 3.67±1.58 1.69±1.09▲△

2.4 两组患者不良反应发生情况 治疗期间两组患者均未出现不良事件。

3 讨论

肝纤维化是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。临床上引起肝纤维化的常见原因有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪性肝病、酒精性肝病、胆汁淤积等。肝脏在受到长期受到病毒、酒精、药物等多种因素的损害，形成大量瘢痕组织导致肝纤维化的形成。随着病情的进展，肝脏结构、形态的改变，肝功能受损出现肝硬化及各种并发症。肝纤维化形成过程中，肝脏细胞外基质成分、数量发生显著改变，表现在间隙胶原（Ⅰ和Ⅲ型）取代了正常内皮下狄氏间隙基质中的低密度Ⅳ型胶原。

肝纤维化经治疗在组织学上是可逆的，目前治疗重点基于纤维化形成及溶解途径，包括治疗原发病直接减低肝星状细胞活化水平，中和增殖性、成纤维性，或诱导肝星状细胞的凋亡。此外中医药治疗肝纤维化也发挥着越来越重要的作用。本研究结果显示，在基础治疗的基础上联合口服自拟疏肝化纤汤治疗后肝纤维化四项指标均较治疗前下降，提示在中医药治疗及干预下可有效阻止病情进展。

肝纤维化肝郁脾虚证属肝纤维化早期。肝病日久，一方面气机不畅、血瘀不行，一方面脾虚失运，津液不化，脾气虚弱，水谷精微无以运化，失于疏泄，阴血不生，难养人体而五脏六腑气血阴阳俱虚。正虚邪恋，加之瘀血、痰湿日益胶固，最终形成痞块积聚。邪气入侵，肝病日久致使肝气虚弱、肝气郁滞，容易出现脾运不健、气机阻滞，进而影响肝的疏泄，导致肝郁脾虚，气行不畅，则血停为癖，病久入络。故肝纤维化早期应注重肝脏本身生理功能，合理的调整机体的阴阳动静，失衡倾向，体现“以人为本”“治病求本”的治疗原则，以实践中医“治未病”的思想。对于乙肝相关肝纤维化患者应早发现、早干预，灵活辨证用药，抑制并阻止肝纤维化的进展。

疏肝化纤汤为现代组方，组方中包含了柴胡、郁金、丹参、鳖甲、黄芪、当归、白术、猪苓、甘草等多种中药，方中柴胡疏、郁金肝理气、丹参和鳖甲，活血化瘀，软肝散结；黄芪益气疏导气机运行，当归补血、活血。白术、猪苓健脾利湿，炙甘草调诸药之功效。共奏调疏肝理气健脾活血之功。本研究结果显示，疏肝化纤汤能显著改善乙肝相关肝纤维化肝郁脾虚证患者的肝纤维化四项水平及肝脏硬度值，可有效抑制、阻止肝纤维化的进展，相对单纯保肝、抗病毒治疗的患者临床疗效更佳，预后更为稳定，值得临床推广应用。