成纤维细胞生长因子8 调控颅面部发育和畸形的研究进展

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）、Wnt（wingless/integrated）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和HH（hedge-hog）等多种信号分子调控着胚胎发育

。FGFs 大多为分泌型蛋白，包含至少22 个家族成员

。成纤维细胞生长因子8（fibroblast growth factor 8，FGF8）最初是由Tanaka 等

于1992 年从小鼠乳腺癌细胞系SC-3 中分离出的一种多肽，因其可介导SC-3 细胞的雄激素依赖性生长，又称为雄激素诱导生长因子（androgen-induced growth factor，AIGF）。FGF8 在胚胎发育过程中广泛表达，FGF8 失活的小鼠在原肠胚形成时期就因致命缺陷而死亡

。在肢体发育过程中，顶端外胚层嵴来源的FGF8 与间质内的成纤维细胞生长因子10（fibroblast growth factor 10，FGF10）相互诱导促进肢体的增殖和生长

。表达于中后脑交界区的FGF8 可分别组织中脑、后脑内视顶盖和小脑的发育，前神经嵴内FGF8表达改变则可以影响新皮层区域的边界位置

。FGF8 在人类乳腺癌、前列腺癌及卵巢癌中均有表达，并可促进癌细胞的增殖和肿瘤的生长

。遗传或环境因素异常导致颅面部畸形的发生，严重影响患者的身心健康和生存质量。本文对FGF8 在颅面部发育和畸形中的作用进行综述，旨在能够进一步理解FGF8 在颅面部生理病理中的作用，为预防和治疗颅面部畸形提供新的思路或策略。

手术室护理始终是护理工作的研究热点,因手术室护理质量直接关乎患者生命健康,尤其是手术实施过程中,任何手术失误会影响手术效果、预后效果,不仅会增加患者的住院时间,增加患者经济负担,还会增加医生、患者的精神压力,引发医患纠纷[3]。因此提升手术室护理,规避风险,提高手术室质量,具有重要意义。

1 FGF8

FGFs 是分泌型小分子多肽，包含一个由120 个氨基酸组成的保守核心

。根据结构同源性和进化 关 系，FGFs 划 分 为 六 个 亚 家 族

。FGF8、FGF17、FGF18 之间有60%相同的氨基酸序列

，同属FGF8 亚家族。FGF8 的氨基酸序列在人和小鼠之间高度保守，具有98%的同源性

。人FGF8基因位于染色体10q24 段，是由233 个氨基酸组成、分子量为26 kDa 的蛋白

。FGF8 共有8 种亚型（FGF8a-h），是FGFs 中亚型最多的一个因子。在人FGF8 亚型中，FGF8b 是最主要的表达形式。

FGFs 通过结合并激活由4 种基因编码的高亲和力酪氨酸激酶受体发挥其功能多效性

。FGF8可与细胞表面4 种成纤维细胞生长因子受体（fibro-blast growth factor receptor，FGFR）

结合，随后激活细胞内信号转导通路发挥作用

。

2 FGF8 在发育中的表达和作用

2.1 FGF8 在颅面部的表达

上下颌骨是由颅神经嵴细胞（cranial neural crest cells，CNCC）分化而来

。在胚胎发育早期阶段，颅神经嵴细胞从后脑迁出并沿着背-腹轴移动

，最终到达咽部形成七对咽弓。第一咽弓形成后不久，其内的间充质细胞凝集并逐渐分化形成颅面部的大部分组织结构。

再次，完善基层民主制度，肃清宗法制度不良影响。完善基层民主制度，首先必须严把选举入口，对选举过程实行严密监控，对候选人实行严密资格审查，并以制度性规定将其明确为上级党委职责，一旦出现霸选、贿选和其他违规情况，除对当事者进行惩处外，同时对上级责任人严厉追责。其次，教育农民群众，根除宗法观念中的不良影响，加深对现代法治社会和村民自治体制的理解和认识，使其珍惜自己的民主权力，不畏强权，不受他人摆布操控，按照自己意志，选好能带领自己发家致富奔小康的领路人。

2.2 FGF8 对颅神经嵴细胞的影响

FGF8 与脊椎动物头-尾极性模式有关

。脊椎动物下颌弓的头端外胚间充质细胞分化为牙源性细胞，尾侧细胞分化为成骨细胞。Grigoriou 等

发现与骨形态发生蛋白（bone morphogenetic pro-tein，BMP）和Shh（sonic Hedgehog）信号不同，外胚层来源的FGF8 可以诱导小鼠胚胎第10.5 天（E10.5）间充质中Lhx6/7（LIM homeobox domain 6/7）的表达。Gsc（goosecoid）是正常情况下可以在E10.5 小鼠胚胎的下颌弓尾端间充质中检测到的一种同源异形盒基因

。FGF8 不仅诱导下颌弓头端间质内Lhx6/7 的表达，还可以抑制尾端Gsc 的表达

，FGF8 对Gsc 的抑制作用依赖于其对Lhx6/7 的诱导

，因此，下颌弓上皮来源的FGF8 通过诱导头端间质内Lhx6/7 的表达以及继发的对尾端间质Gsc 的抑制作用，调节下颌弓的头-尾极性

。

2.3 FGF8 对颅面部对称性发育的影响

在传统的文学语言研究实践里，语言一般都只被简单的分成两大类，即人物语言和叙述人语言。然而，这样的区分虽然能够描述语言在文学创作中的大多数情况。但作为一种语言特色的分析却还显得简单了些。因为这样的分类过于文学化了，而在语言学的研究视域里，语境才是影响语言交际的重要因素。在语境的参与下，语言的意义和特色才能得到淋漓尽致的表现。因此，分析语言特色不能脱离具体的语言环境。

FGF8 在成体斑马鱼的上下颌、颅缝及鳃盖中均有表达，FGF8 失活的成体斑马鱼下颌联合处明显偏离中线，额间缝和矢状缝同样偏离颅中缝，28%的鳃盖大小左右不对称，并且普遍出现左侧偏倚，即左侧大于右侧

。在鸡胚中，FGF8 通过抑制pitx2（paired like homeodomain 2）和 促 进cSnR（chick snail-related gene）的表达调节右侧机体的发育

。FGF8 在胚胎发育过程中表达下调会影响咽弓及其衍生器官的发育，更重要的是，颅面部的对称性也受到不同程度的影响，说明FGF8 在颅面部左右对称的模式形成中起着关键作用

。

2.4 FGF8 对下颌弓极性的影响

颅神经嵴细胞在颅面部发育和再生中起着重要作用，它们是具有自我更新和多向分化能力的干细胞，能够分化形成各种类型的组织。上皮来源的FGF8 可诱导邻近间充质细胞内成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2，FGF2）的表达，间接影响FGF2 与FGFR 结合，调节神经嵴细胞的迁移

。FGF8 与颅神经嵴细胞表面的FGFR 结合后，激活胞内丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-acti-vated protein kinase，MAPK）信号通路，影响颅神经嵴细胞的分化。在FGF8 过表达的小鼠胚胎中，其上下颌突虽形状可辨，但组成细胞缺乏分化

，仍为间充质细胞状态，并缺乏正常的成骨及成软骨分子标记物。体外实验表明：FGF8 通过上调神经嵴效应和标记基因：Sox9（SRY-box transcription fac-tor 9）和Cdh6（Cadherin6）维持颅神经嵴细胞的祖细胞状态和多向分化潜能。FGF8 延长颅神经嵴细胞存活时间

，促进其增殖的作用可以被FGFR 抑制剂：SU5402 特异性阻断。

3 FGF8 在颅面部发育畸形中的作用

纤毛病是以颅面部畸形为特征的一类人类疾病，其中的一个典型表现是高腭弓

，具体表现为腭部有一个明显的中间沟，但腭部的完整性没有被破坏。高腭弓常继发牙齿畸形，包括牙齿拥挤和出生后牙龈肿胀

。Tabler 等

通过Fuz（fuzzy）突变小鼠构建了高腭弓模型，在所有突变小鼠中，腭部均表现为典型的倒V 型改变，其上颌突明显增大，在第一鳃弓和第二鳃弓处有过量的颅神经嵴细胞分布。这说明高腭弓不是由上颌发育不全所引起，而与过量的颅神经嵴细胞和明显增大的上颌突有关。与在四肢形成过程中，Fuz 突变导致Gli3 家族锌指结构3（gli3 familyzincfinger 3，Gli3）蛋白水解异常相似，Gli3 作为颅神经嵴细胞向第一鳃弓定向迁移的一个关键蛋白

，它的表达在Fuz 突变小鼠中也发生改变

。FGF8 在正常情况下存在于中后脑边界、额鼻突以及上下颌突的外胚层上皮中，在高腭弓小鼠中，FGF8 在以上区域的表达均发生了扩展，包括中后脑区域的前扩展以及上下颌突的中侧扩展

。FGFs 信号转导的关键转录靶点：Erm1 和Pea3 同样出现明显上调，其mRNA 在中脑周围显著扩张

。通过Fuz-/- ; Fgf8 lacZ/+使FGF8 基因表达减半后，上颌突增生得到明显改善，腭部宽度恢复到正常水平

。FGFs 信号的异常增加是Fuz 突变小鼠颅面异常的基础。

3.1 唇腭裂

在水利工程建设中，要综合考虑各种因素，既要考虑经济因素，又要考虑环境保护观念。本着以低成本为高性价比商品的原则，树立简单方便的绿色环保理念，切实执行可持续发展规划，为今后的生产和生活提供保障。如果水利工程设计盲目追求低价，忽视质量，那么问题就会在工程后期暴露出来，影响更加严重。因此，在设计的早期阶段，我们应该考虑各方面的成本等问题，仔细选择合适的具有成本效益的工程材料。在选择材料的同时要考虑环境因素，选择无毒无害的设计材料，对环境和居民不会产生较大的影响。然而，根据调查，我国许多水利工程没有充分考虑环境保护的概念，导致建设过程中与当地居民发生纠纷，造成不良影响。

利用ace ti282a 突变建立FGF8 失活斑马鱼模型，77%右侧咽弓数目缺失明显，咽骨数目从少数缺失到完全缺失不等，28%咽骨数目呈明显不对称性，大部分为右侧缺失，FGF8 信号中断导致咽弓分割不规则以及对应的咽骨发育缺陷

，柯弗氏泡（Kupffer’s vesicle，KV）的存在与否决定了咽部骨骼是否不对称发育。

Tfap2a（transcription factor AP-2 alpha）是编码转录因子AP-2α 的基因，与综合征或非综合征性唇腭裂均有关系。利用Tfap2a 突变可以建立双侧完全唇腭裂的小鼠模型

。几何形态测量表明，唇腭裂小鼠的鼻窝和上颌突形态异常，与正常的面部突起向中线汇聚的生长趋势相反，唇腭裂小鼠的面部突起向外侧凸出，以致突起之间不能正常融合，导致唇腭裂的发生

。基因集合富集分析显示唇腭裂小鼠面部FGF8 表达上调，下调FGF8基因表达可以通过代偿性改变来减轻唇腭裂病理表现

。

在小鼠胚胎第9.5 天（E9.5），FGF8 表达定位于每个咽囊的内胚层和所有咽沟的表面外胚层

。FGF8 在面部外胚层的表达与前脑头侧的表达邻近且连续，在胚胎发育后期其仅局限于嗅窝，随后出现在嗅上皮

。FGF8 还存在于第一咽弓来源的上下颌突的表面外胚层中

，这些外胚层斑块被认为提供了诱导牙齿开始形成所需的信号

。在鸡胚中，FGF8 存在于咽弓外胚层和咽囊内胚层

。

编码转录因子T-box 的基因，Tbx22（T-box tran-scription factor 22）在腭部发育中同样起着重要作用

。Tbx22 突变可导致包括舌系带过短以及黏膜下腭裂等一系列疾病

。高达4%的非综合征性腭裂可检测到Tbx22 突变

。在鸡胚发育早期，FGF8 在嗅板及周围的外胚层中高表达，有趣的是，在这些区域对应的间充质中，可检测到Tbx22 的表达。Fuchs 等

证实FGF8 可诱导早期面部胚胎间充质中Tbx22 的表达，该作用可被FGFR 抑制剂SU5402 阻断。DNA 测序发现一位双侧唇腭裂患者被鉴定为FGF8 突变，结构分析表明这种突变导致FGF8 蛋白空间构象改变，以致功能丧失

。以上研究说明FGF8 在唇腭裂发生中起着重要作用，然而FGF8 是如何通过影响以上两种基因的表达进而导致唇腭裂发生的相关机制以及FGF8 功能丧失后其下游通路与唇腭裂之间的关系还需进一步探索。

唇腭裂是人类常见的一种出生缺陷，唇裂伴或不伴腭裂的发生率约为一千分之一

，仅腭裂的发生率约为唇裂发生率的一半

。尽管有些唇腭裂是某一综合征的表征之一，但大多数的唇腭裂是单独发生的一种非综合征性疾病

。人胚胎第4～7 周或小鼠胚胎第8.5～12.5 天（E8.5-E12.5）是面部形态发生关键阶段

。

3.2 纤毛病

颅面部的生长发育受到遗传、环境等多种因素的影响。唇腭裂、纤毛病、巨口畸形以及无颌畸形等颅面部发育缺陷可以单独出现，也可作为某一综合征在颅面部的表征。这些颅面部畸形不仅影响患者的美观和发音，严重者甚至造成患儿早夭。FGF8 作为表达于颅面部外胚层的一个重要的生长因子，与颅面部畸形的发生有着密切的关系。

3.3 巨口畸形

巨口畸形是以口角连接处异常增大为特征的一种疾病，发病率约1∶80 000～1∶300 000

，男性患者更为多见

。可表现为单侧畸形，也可表现为双侧口角同时受累，其中左侧巨口畸形更为常见

。巨口畸形的严重程度可从仅累及口角连接处的软组织到广泛的皮肤、肌肉和骨骼缺损

。胚胎第4～9 周，来源于第一鳃弓的上下颌突由远端向中线方向融合，进而发育为面部软组织、神经和肌肉等

。Wilhem His 等于1892 年提出上下颌突融合异常是巨口畸形的直接原因

。研究发现，FGF8 存在于第一鳃弓的近端外胚层

，并且参与第一鳃弓间充质细胞的迁移、分化和存活

。第一鳃弓外胚层中FGF8 的下调可抑制神经嵴间充质干细胞的增殖，促进其凋亡

。鸡胚中Cre 介导的FGF8 失活导致第一鳃弓发育不良

。面部突起的融合涉及突起间的接触、边缘上皮细胞的凋亡以及上皮间充质转化

。各种生长因子的时空表达在面突融合中是必不可少的。FGF8 作为第一鳃弓近端特异性表达的一个生长因子，其表达的改变又会影响间充质细胞的增殖、存活以及第一鳃弓的发育。因此，FGF8 可能是巨口畸形上下颌突异常融合的一个重要致病因素。

3.4 无颌畸形

无颌畸形是一种非常罕见的颅面部畸形，7 万名新生儿中约有一例

，其特征是下颌骨发育不全，伴发症状包括外耳的腹侧错位、小口畸形、舌发育不全或失语

。由于严重的气道功能障碍，无颌畸形的患儿在出生后不久便会夭折

。

类似于肢体的发育，第一鳃弓来源的下颌骨的发育同样受到间充质和外胚层所分泌的信号分子的调控。FGF8 和骨形态发生蛋白4（bone mor-phogenetic protein4，BMP4）是由第一鳃弓所对应外胚层上皮分泌的两种信号分子，他们的表达区域呈现互补性

，即FGF8 的表达局限于下颌近端的外胚层

，BMP4 则存在于下颌远端外胚层中

。小鼠胚胎发育早期，组织特异性失活下颌弓上皮内的FGF8 导致下颌近端结构完全缺失

，BMP4拮抗剂Chordin 和Noggin 同样参与小鼠下颌骨的发育

，他们的缺失会导致小鼠下颌骨发育不全。除FGF8 和BMP4 表达异常对下颌骨发育的影响外，他们还可直接影响第一鳃弓间充质细胞的生理状态，FGF8 可调节间充质细胞的存活和迁移

，局部激活BMP4 信号促进第一鳃弓来源间质细胞的增殖

。Barx1（BARX1 home box 1）作为在小鼠面部原基呈离散型表达的一个基因

，参与面部模式形成、骨骼、肌肉及舌的发育

。用SU5402 抑制FGF8 的表达，Barx1 的表达也会随之显著降低，在BMP4 诱导的连颌畸形中，Barx1 在上下颌突近端表达异常升高

。以上FGF8 和BMP4 对下颌发生、间充质细胞和面部发育相关基因的调控，表明这两个信号分子可能共同介导了无颌畸形的发生。

4 小结和展望

FGF8 作为机体发育必不可少的一种生长因子，参与四肢和脑组织的发育，调节激素类癌症的发生、发展和转归，还与颅面部发育和畸形密切相关。胚胎发育时期，FGF8 在颅面部内外胚层均有所表达，调节颅神经嵴细胞的增殖、迁移和分化，影响颅面部左右对称模式和头尾极性模式的形成。同其他成纤维细胞家族成员一样，FGF8 信号异常与一系列颅面部疾病相关，但其中的分子机制尚未完全明确，未来还需更多的研究以阐明FGF8 表达异常导致颅面部畸形的作用靶点和相关信号转导途径，为预防和治疗颅面部畸形提供新的思路和见解。

张连长还想争辩,曲干事把他扯到一旁,低声说:“我不是装好人,明摆着,只能先收在你们连了!这老爷子要不高兴起来,团长也会不高兴,师长也会不高兴,这点事儿你都不懂?”

【

】 Cao XL wrote the article. Xie J, Zhou XD re-vised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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