131I联合甲磺酸阿帕替尼治疗分化型甲状腺癌肺转移的短期疗效及安全性研究

赵盛雯 吴桐

近年来，甲状腺癌的发病率逐年上升，甲状腺癌的治疗方式的选择受到广泛关注。甲状腺滤泡上皮的分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid cancer，DTC)是甲状腺癌最常见分型[1]。近年来，DTC肺转移的患者逐年增加，尽管使用放射性131I治疗(Radioactive iodine，RAI)及甲状腺刺激激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗已经成为其标准治疗方法，但研究表明患者的10年生存率依旧较低[2-6]。因此如何提高DTC肺转移治疗的临床疗效，延缓病情进展，实现生化缓解和局部病灶缓解成为当今临床研究的热点和难点。甲磺酸阿帕替尼(简称阿帕替尼)在其它恶性实体肿瘤中已取得良好的疗效[7-10]。本研究探讨131I联合阿帕替尼对DTC肺转移的短期治疗效果及安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2018年10月—2020年10月于我院接受治疗的DTC肺转移患者57例，平均年龄(45.6±13.3)岁，其中使用放射性131I治疗患者30例作为对照组，使用131I联合阿帕替尼治疗患者27例作为联合治疗组，两组患者的基线资料如年龄、性别、病理分期等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者纳入标准：(1)有明确的分化型甲状腺癌肺转移征象，经病理学检验确认无误；(2)无心功能不全或者重度肝、肾功能不全等基础性疾病；(3)无阿帕替尼过敏史；(4)无凝血功能异常；(5)患者及其家属均同意进行阿帕替尼靶向治疗，并签署知情同意书。

1.2 方法

本研究中联合治疗组患者所给予的阿帕替尼治疗方案为：500 mg，1次/d，饭后半小时服用。8周一个疗程，连续服药，直至病情出现进展或者严重不良反应。若在服药过程中出现与阿帕替尼相关的Ⅲ级以上不良反应时，可根据实际情况酌情减少用量。所有患者给予131I治疗：150 mci，口服。服用131I后48～72 h行SPECT/CT检查，明确颈部及肺内病灶摄碘情况，必要时进行断层融合显像。

1.3 观察指标

对两组患者进行密切随访，每半年进行数据记录，监测并记录两组患者血清甲状腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg)水平。利用常规CT进行靶病灶(Target lesions，TL)直径测量，将靶病灶的基线直径及每次131I治疗后SPECT/CT扫描结果进行对比，使用靶病灶131I浓聚放射性计数/本底计数(Concentration range count/background count，C/B)判断靶病灶放射性131I的吸收情况，判断治疗效果。本底计数为SPECT本身扫描的放射性计数，通常以患者左侧肩部为本底。基于实体瘤疗效评价标准1.1(Response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1)的要求，进行两组患者疾病控制率(Disease control rate，DCR)和客观缓解率(Objective response rate，ORR)的比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析，重复测量资料采用重复测量方差分析，多重比较使用Bonfferoni法进行校正，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清Tg水平的比较分析

联合治疗组血清Tg水平显著下降，对照组Tg水平下降缓慢，联合治疗组血清Tg水平显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.001)(表1)。

表1 两组患者血清Tg水平的比较分析(μg/L)

2.2 两组患者靶病灶的比较分析

24个月后，联合治疗组的DCR和ORR分别高于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.584，P<0.01；χ2=10.697，P<0.01)(表2，3)。

表2 两组患者DCR的比较分析[n(%)]

两组患者肺内靶病灶直径的比较分析显示，联合治疗组TL直径均值较对照组明显缩小，差异具有统计学意义(P<0.001)(表4)。

2.3 两组患者靶病灶SPECT扫描C/B值的比较分析

两组患者在每次进行131I治疗后，均需进行全身SPECT扫描，通过对比发现，联合治疗组C/B数值较对照组明显降低，联合治疗组病灶缩小明显，吸收131I剂量明显减少，两组差异具有统计学意义(P<0.001)(表5)。

表3 两组患者ORR的比较分析[n(%)]

表4 两组患者TL直径均值的比较分析(mm)

表5 两组患者C/B的比较分析

2.4 不良反应

联合治疗组阿帕替尼常见的不良反应为手足综合征6例，高血压4例，皮疹2例，未观察到与阿帕替尼相关的Ⅲ级以上严重不良反应。其中两名患者因持续性高血压，将阿帕替尼剂量调至250 mg同时对症处理后，血压控制良好，其余患者均能耐受药物不良反应。

3 讨论

DTC肺转移后预后较差，10年生存率不足10%，其诊治已经成为临床工作中的难点与热点。单纯使用131I治疗时，在多次131I治疗过程中，部分病灶会产生对131I的治疗抵抗，转化为碘难治性甲状腺癌，此类患者很难达到生化缓解和局部靶病灶缓解，最终导致疾病进展，造成患者死亡。

近年来，由于多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物不断问世，这些靶向药物已经在临床试验中证实可不同程度地延长碘难治性甲状腺癌患者的无进展生存期(Progression-free survival，PFS)。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)相继批准索拉非尼及乐伐替尼用于治疗RAIR-DTC[11-12]。本研究在DTC肺转移患者中使用阿帕替尼，通过对比联合131I治疗组及单纯131I治疗组的生化缓解率及靶病灶缓解率，发现联合治疗组的Tg水平较单纯131I治疗组明显下降，联合治疗组靶病灶缩小程度同样明显，能较快达到DCR和ORR，同时未见严重的不良反应事件发生，提示阿帕替尼具有良好的控制及治疗DTC肺转移的能力。

阿帕替尼作为一种新型小分子TKI药物，主要作用于VEGFR-2。VEGF及VEGFR在新生血管生成中起重要调节作用。其中VEGFR-2在很多肿瘤的血管生成中起重要作用。利用阿帕替尼高选择性地阻断VEGFR-2及其下游信号通路的特性，从而抑制血管内皮细胞的增殖及迁移，以达到抑制肿瘤的效果[13-15]。本研究所有患者均进行全身SPECT扫描，采用放射性计数对比的方法，即C/B对浓聚灶的放射性计数进行量化分析，更好地判断病灶对碘的吸收情况。本研究发现联合治疗组C/B的数值明显较对照组降低，说明阿帕替尼能够最大程度的在早期联合131I杀死肿瘤细胞。因此阿帕替尼有望成为难治性甲状腺癌患者的挽救治疗手段，并为甲状腺癌肺转移患者的治疗提供新思路。

综上所述，本研究结果显示131I联合阿帕替尼可以有效抑制分化型甲状腺癌肺转移病灶的生长，降低血清Tg的水平，明显优于单纯的131I治疗。因此，本研究提示131I联合阿帕替尼治疗甲状腺癌肺转移疗效显著，具有明显的抑制肿瘤生长的效果，达到较高的生化缓解率，同时副作用轻微可控，安全性较高。