甲钴胺联合红外线照射对奥沙利铂相关周围神经毒性的治疗效果

孙永侠 钱和生

化疗作为全球抗肿瘤治疗的一线方案，其在抗肿瘤细胞生长的同时，也会影响健康细胞，诱发各种副作用。其中，化疗诱导性周围神经病变 (chemotherapy-induced peripheralneuropathy, CIPN)是指化疗药物所致的周围神经系统损害，主要表现为感觉神经病变，可同时伴随运动和自主神经改变[1]，患者可表现为神经病理性疼痛，严重者需要减少化疗剂量或停止化疗，影响患者的生存期和生活质量[2-3]。奥沙利铂是广泛用于治疗结直肠癌的一线药物[4]，可引起神经症状，早期急性症状主要特征为急性触发性肢端感觉异常，慢性则以远端感觉神经病变为主，多由奥沙利铂的累积剂量所致[5]。使用铂类药物治疗的肿瘤患者发生感觉改变和疼痛症状者高达40%[6]。

CIPN的发生机制仍不清楚，各种预防措施或药物治疗尚未达到令人满意的临床效果[7]。甲钴胺可修复受损神经，加速神经传导速度，被普遍用于治疗化疗引起的周围神经病变[8]。红外线照射治疗作为一种非侵入性的局部治疗方法，利用红外线照射产生温热效应进而消除无菌性炎症达到消炎镇痛的效果。近年来，红外线照射疗法在中枢神经系统疾病方面得到广泛应用[9]。然而，甲钴胺联合红外线照射治疗对奥沙利铂引起的周围神经病变是否具有协同效果仍不清楚。本研究通过分析甲钴胺联合红外线照射对比甲钴胺单药对奥沙利铂相关周围神经病变、患者功能状态和疼痛评分的作用效果，为临床奥沙利铂所致周围神经病变等相关临床结局的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至 2021年6月于阜阳市肿瘤医院肿瘤内科进行治疗的80例恶性胃肠肿瘤患者，其中男性53例，女性27例；年龄35～77岁；胃癌患者29例，结直肠癌患者51例。根据随机数字表法分为试验组(口服甲钴胺联合红外线照射，n=40)和对照组(口服甲钴胺，n=40)。两组患者性别、年龄、卡氏功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分、治疗前周围神经病变等级、奥沙利铂累积剂量、治疗前数字疼痛评分(numeric rating scale，NRS)等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本项目通过阜阳市肿瘤医院医学研究伦理委员会审查批准(伦理批准号2022-02)。

表1 两组患者一般情况比较

1.1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①通过组织病理学检查确诊为晚期恶性胃肠肿瘤，且使用含有奥沙利铂的方案进行治疗的患者；②既往未使用其他可能影响神经毒性的药物；③年龄18～80岁，具有良好认知能力，自愿参加并签署知情同意书；④KPS评分≥70分，预计患者总生存期>3个月；⑤完成2个周期化疗后出现不同程度的周围神经病变；⑥试验前1个月未进行其他周围神经病变治疗。排除标准：①因精神障碍无法进行自我评估者；②患者的依从性差，不配合资料收集和/或导致收集资料错误等影响最终疗效判定；③妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者；④具有严重的心血管、肝脏及肾脏病变，伴有其他严重性疾病或者状况，包括未控制的活动性感染、严重腹泻、严重的电解质紊乱、活动性播散性血管内凝血以及有明显出血倾向的患者。

1.1.2 治疗方案 对照组：口服甲钴胺片(江苏迪赛诺制药有限公司，H20052564，0.5 mg×20片)，每次0.5 mg, 每天3次，连续服用14 d。试验组：在对照组基础上联合红外线照射治疗，使用红外线治疗仪(北京澳尔华泰科技有限公司，HW-100，京械注20182260194)照射患者病患部位，灯距30 cm，每次照射20 min，每天1次，连续治疗1周，21 d为一个疗程，2个疗程后进行干预效果评价。在治疗过程中，注意观察患者皮肤情况，如患者自感皮肤灼热，且自诉不能耐受，则立即停止照射。

1.2 观察指标及方法

1.2.1 周围神经病变分级 采用世界卫生组织20世纪70年代制定的周围神经病变分级标准[10]，评估内容包括感觉神经、运动神经和深部腱反射受损程度。根据受损严重程度分为5级(0～4级)：正常为0级，轻度运动、感觉异常和腱反射变弱为1级；中度运动减弱倾向以及严重感觉异常为2级；运动显著减弱以及难以忍受的感觉异常为3级；瘫痪为4级。

1.2.2 疼痛评分 采用NRS[11]，记录患者治疗前后疼痛评分。NRS评分：0为无疼痛感；1～3为轻度疼痛，但不影响工作和生活；4～6为中度疼痛；7～9为重度疼痛，无法入睡；10为剧烈疼痛，无法耐受。

1.2.3 身体功能状态 采用KPS评估患者的身体功能状态[12]，KPS主要用于评价患者日常活动能力、自我照顾能力及依赖医疗照护程度，是目前最常用的评估癌症患者功能状态的量表，采用0～100分计分法，每10分为一个等级，得分高代表功能状态越好。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后周围神经病变比较 组内比较，对照组和试验组治疗后的神经病变等级均改善，差异有统计学意义(P<0.05), 对照组治疗后有4例患者转为0级，试验组有8例,转为0级。组间比较，对照组和试验组治疗后的神经病变等级分布差异无统计学意义(Z=-1.165,P=0.244)。见表2。

表2 两组患者神经病变等级比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后KPS评分比较 对照组组内治疗前后KPS评分之间的差异无统计学意义(Z=-1.732，P=0.083)。试验组治疗后KPS评分改善，差异有统计学意义(Z=-5.099，P<0.001)。组间比较，对照组和试验组治疗后KPS评分差值之间的差异有统计学意义(Z=-5.316，P<0.001)。见表3。

表3 两组患者KPS评分的组内比较[M(P25，P75)，分]

2.3 治疗前后两组患者NRS评分比较 对照组及试验组治疗后患者NRS评分均降低，差异均有统计学意义(Z=-4.472、-5.327，P均<0.001)。组间比较，对照组和试验组治疗后NRS评分差值的差异有统计学意义(Z=-3.989，P<0.001)。见表4。

表4 两组患者NRS疼痛评分的组内比较[M(P25，P75)，分]

3 讨论

周围神经病变是肿瘤患者化疗过程中严重的不良反应，约30%使用铂类化合物、紫杉醇以及蛋白酶体抑制剂的患者在完成化疗后1年或更长时间内仍会出现[13]。奥沙利铂作为广泛用于胃肠道肿瘤及其他恶性肿瘤的化疗药物，其诱导的CIPN对患者的生活质量造成了严重影响[14]。随着周围神经病变的发生，患者的治疗计划通常也需要做出改变，如通过减少奥沙利铂的使用剂量,或暂停治疗来防止神经病变症状的进一步进展[15]，对患者的治疗效果产生不良影响。

甲钴胺是维生素B12的一种内源性辅酶，对神经组织具有特殊的亲和力，可加快神经传导速度，有效改善肢体疼痛等作用[15]。本研究结果显示，甲钴胺单药使用能够改善患者周围神经病变等级，并降低疼痛评分，但单药使用后的KPS评分并未显著改善。红外线照射疗法作为简便易操作的非药物方法，能够改善糖尿病性周围神经病变[16-19]，其治疗原理是通过温热效应，在红外线灯照射下，局部组织的温度升高，毛细血管扩张，血液流动速度加快，细胞组织的再生能力提高，从而能够促使神经功能恢复[16]。试验组在甲钴胺治疗基础上，加用红外线照射治疗，联合使用的效果显示，治疗后患者周围神经病变等级、疼痛评分以及KPS评分均有明显改善。同时，红外线照射可以提高患者的舒适度，改善疼痛及身体功能状态，且治疗过程中安全性较好，未见不良反应。从两种方法治疗效果来看，均可改善由奥沙利铂所致的周围神经病变、缓解疼痛程度，但甲钴胺联合红外线照射治疗还可同时提升患者身体功能状态，值得临床进一步关注。

本研究尚存在一定的局限性，研究结果尚未显示两种治疗方法对奥沙利铂所致周围神经病变等级分布的差异效应，分析原因可能与结局指标的评价时间有关。本研究评价的是治疗后相关临床结局指标的即时效应，在将来的研究中可以适当延长随访时间以评价两种方案的长期临床治疗效果。另外，还可采用多中心临床随机对照试验研究，以进一步验证甲钴胺联合红外线照射治疗对奥沙利铂所致周围神经病变的临床使用价值。