全段甲状旁腺激素预测慢性肾脏病肾功能损伤和肾性贫血的价值

陈 博 陈涌泉 张 森 李自生

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是临床最常见的肾脏疾病之一，主要因肾脏功能的慢性持续性损伤所致[1]。临床上，CKD患者常伴随体内全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)等的代谢变化，诱发肾性贫血、继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)等并发症[2]。研究[3]显示，肾性贫血已被认为是CKD预后不良的重要预测因素，并导致更高的CKD病死率。同时，SHPT可引起CKD患者对红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的抵抗和体内iPTH的积累，从而降低造血功能[4]。鉴于iPTH在CKD发生发展过程中的重要作用，本研究旨在探讨iPTH在CKD肾功能损伤和肾性贫血中的预测价值，为临床CKD患者的治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 依据美国肾病基因会对CKD的诊断和分期标准[5]，选取2018年1月至2021年10月就诊于安徽医科大学附属巢湖医院肾脏内科的250例CKD患者作为研究对象，其中包括CKD 1～5期患者，每期各50例。根据患者CKD分期将患者分为CKD早期组(CKD1期、2期)，CKD晚期组(CKD3、4期和5期)，同时选取50例体检结果无明显异常的健康体检人群作为健康对照组。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：年龄>18周岁，一般情况良好，规律饮食，生命体征平稳；入组前未进行透析治疗；3个月内未服用可能影响血红蛋白含量药物，如EPO、维生素D、静脉铁剂等；6个月内无输血或异常出血史。排除标准：有甲状旁腺切除术史；患有快速进展的肾小球肾炎或多囊肾病；过去或近期使用铁剂、钙剂、EPO刺激剂或维生素D甾醇进行治疗；既往病史中有出血和/或需要输血；目前使用血管紧张素转换酶抑制剂以及使用华法林治疗可能会导致明显失血的患者；妊娠。

1.3 样本采集与检测 患者入院后于次日早晨8∶00～10∶00采集血液样本检测甲状旁腺功能指标血清iPTH水平，肾功能损伤相关指标血清尿素(urea，Ur)、肌酐(serum creatinine，SCr)、胱抑素C(cystatin c，Cys)、尿酸(uric acid，UA)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平，钙磷代谢相关指标血清钙(calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)水平，以及贫血相关指标(hemoglobin，Hb)水平。参考欧洲近期标准，以Hb<100 g/L作为CKD患者肾性贫血的分界点[6]。

1.4 实验方法与仪器 采用深圳新产业Maglumi 2000Plus测定血清iPTH水平；采用日立7600p全自动生化分析仪检测血清Ur、SCr、Cys、UA、P和Ca水平；采用迈瑞BC6000全自动血液分析仪检测患者Hb水平。

1.5 统计学方法 使用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。非正态分布计量资料以M(P25,P75)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验，进一步两两比较采用Nemenyi检验。计数资料以频数或率表示，组间比较采用χ2检验。两变量间相关性分析采用Spearman相关分析。用多重线性回归分析iPTH对肾功能和肾性贫血的影响。采用受试者工作特征 (receiver operating characteristic curve,ROC)曲线分析iPTH在晚期肾功能损伤[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]及Hb<100 g/L的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组对象一般资料及实验室指标比较 3组对象在性别和年龄分布上差异无统计学意义(P>0.05)；CKD早期组UA、Ur、SCr、Cys水平高于健康对照组，Hb、eGFR水平低于健康对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；CKD晚期组iPTH、UA、Ur、SCr、Cys、P水平高于CKD早期组和健康对照组，Hb、eGFR水平低于CKD早期组和健康对照组，Ca水平低于健康对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组对象一般资料及实验室指标比较

2.2 CKD患者血清iPTH水平与其他血液参数的相关性分析 经Spearman相关分析，结果显示CKD患者Hb和eGFR与血清iPTH水平呈负相关(rHb=-0.415，reGFR=-0.736，P<0.05)；CKD患者Ur、SCr、Cys和P与iPTH水平呈正相关(rUr=0.662、rSCr=0.812、rCys=0.756、rP=0.423，P<0.05)；CKD患者性别、年龄、UA和Ca与血清iPTH水平之间不存在相关性。

2.3 iPTH对CKD患者肾功能的影响分析 将CKD患者eGFR作为因变量，相关临床资料和实验室指标作为自变量，进行多因素回归分析，因eGFR由SCr计算而来，故SCr不再作为自变量进行分析。在本研究中，性别为二分类变量，其他自变量为定量数据，多因素回归分析时将男性赋值为1，女性赋值为0，为保证数据分析效能，定量数据直接代入进行回归分析。经多重共线性分析，各指标之间不存在共线性；经多重线性回归分析，iPTH为肾功能的独立影响因素(β=-3.324，P=0.003)。见表2。

表2 iPTH对CKD患者肾功能的影响分析

2.4 iPTH对CKD患者Hb浓度的影响分析 以CKD患者Hb指标作为因变量，相关临床资料和实验室指标作为自变量，进行多因素回归分析。在本研究中，性别为二分类变量，其他自变量为定量数据，多因素回归分析时将男性赋值为1，女性赋值为0，为保证数据分析效能，定量数据直接代入进行回归分析。经多重共线性分析，各指标之间不存在共线性；经多重线性回归分析，iPTH是CKD患者Hb浓度的独立影响因素(β=-3.125，P<0.001)。见表3。

表3 iPTH对CKD患者Hb浓度的影响分析

2.5 血清iPTH水平对CKD晚期肾功能损伤及肾性贫血的预测价值分析 以iPTH为检验变量，eGFR<60 mL/(min·1.73m2)和Hb<100 g/L作为CKD晚期肾功能损伤和肾性贫血诊断金标准并作为状态变量，绘制ROC曲线，分别得出iPTH判断CKD晚期肾损伤和肾性贫血的灵敏度、特异度和曲线下面积(area under curve, AUC)，再计算约登指数，根据约登指数计算最大值为最佳临界值。ROC曲线分析显示，血清iPTH对CKD晚期肾功能损伤和肾性贫血均具有辅助诊断价值(P<0.05)；当iPTH取56.25 pg/mL时，对CKD晚期肾功能损伤具有最大诊断效能，AUC为0.769，AUC 95%置信区间分别为(0.711，0.827)，诊断灵敏度和特异度分别为72.55%和78.36%；当iPTH取40.15 pg/mL时，对肾性贫血具有最大诊断效能，AUC为0.761，AUC 95%置信区间分别为(0.702，0.821)，诊断灵敏度和特异度分别为80.14%和73.32%。见图1、2。

图1 iPTH预测CKD晚期肾功能损伤的ROC曲线

图2 iPTH预测肾性贫血的ROC曲线

3 讨论

iPTH是一种由84个氨基酸组成的单链激素，主要由甲状旁腺主细胞分泌产生，iPTH从前甲状旁腺激素原中分解出来，然后储存在分泌颗粒中，呈昼夜节律和脉冲性分泌[7]。SHPT是CKD重要并发症之一，由于CKD患者肾功能减退，缺乏活性维生素D和剩余功能性肾单位等，从而引起机体骨和矿物质代谢变化，刺激iPTH合成和分泌的增加[8-9]。终末器官对iPTH 作用的低反应性也可能导致CKD中SHPT的恶化，因为需要越来越高水平的iPTH来维持Ca稳态。

CKD诱导的iPTH代谢和信号转导的改变显著地影响iPTH与CKD预后(如肾性骨病、血管钙化、存活)之间的关系。尽管iPTH受到诸多因素影响，但其在预测CKD骨代谢方面具有独特优势，仍作为CKD的预后生物标志物和治疗靶点。随着肾功能损伤的加重，血清iPTH水平逐渐升高，并与肾脏损伤的程度呈现一定的相关性[10]。本研究发现CKD患者血清iPTH水平与肾功能损伤相关生物标志物具有高度一致性，iPTH水平越高，肾功能损伤愈严重，与袁光勇等[11]的研究结果相一致。邢小平等[12]研究认为iPTH能够在一定程度上反映CKD的进展，评估疾病的严重程度。本研究也得出了类似结论，经多重线性回归分析显示，iPTH水平是CKD患者肾功能的独立影响因素；同时，ROC曲线分析显示，血清iPTH对CKD晚期肾功能损伤具有辅助诊断价值(AUC=0.769，P<0.05)，这进一步表明血清iPTH水平检测在CKD患者肾功能损伤的临床诊断和监测中具有重要预测价值，可用于评估肾脏疾病进展情况[13]。

目前，SHPT是诱发CKD患者肾性贫血的公认病因，但其诱发机制尚未被广泛认识[14]。iPTH被认为是一种尿毒症毒素，研究显示iPTH可抑制EPO的合成，缩短红细胞的存活时间，通过减少血小板聚集而增加失血量并导致骨髓纤维化，从而降低机体的造血功能[4]。有研究[15-16]表明，EPO治疗反应低的主要因素之一是SHPT，且降低血清iPTH可以改善贫血治疗效果。吴红梅等[17]研究认为iPTH是影响CKD患者Hb浓度的唯一独立因素，不仅不受患者年龄、性别、血清铁含量、炎性因子指标、营养等因素的影响，同时还与患者肾功能无关，与本研究中血清iPTH水平可能是CKD患者Hb独立影响因素的结果相一致。本研究发现，血清iPTH水平与患者Hb呈负相关(r=-0.415，P<0.05)，国外学者[8,18]也得出类似研究结论。新版KDIGO指南指出，成人慢性肾功能衰竭并进行透析治疗的患者应在Hb为90～100g/L时开始使用EPO治疗[19]。在本研究中，ROC分析显示iPTH对CKD患者肾性贫血(Hb<100 g/L)具有一定的辅助诊断价值(AUC=0.761，P<0.05)，提示iPTH可以作为CKD患者肾性贫血的监测指标，也可以作为开始使用EPO治疗的预测指标。

综上所述，CKD患者普遍存在肾功能损伤和肾性贫血，随着CKD患者病情的加重，血清iPTH水平升高，肾功能损伤和肾性贫血也愈加严重，血清iPTH水平是CKD肾功能和Hb浓度的独立影响因素，血清iPTH水平检测对于CKD患者肾功能损伤和肾性贫血有一定的辅助诊断和预测价值。在临床工作中，应尽早对CKD患者进行iPTH水平监测，以评估患者肾损伤程度和肾性贫血程度并采取有效的防治措施。