雷公藤的炮制研究进展

周莹莹，魏江平，陈丽云，3，阳 勇，王计瑞，高思佳，王云红，赵 领，张小梅*，王 森

（1.重庆市中药研究院国家中医药管理局中药化学三级实验室，川渝共建慢病中药新药泸州市重点实验室，重庆 400065；2.遵义医科大学药学院，贵州 遵义 563000；3.西南大学药学院，重庆 北碚 400799；4.西南医科大学附属中医医院川渝共建慢病中药新药泸州市重点实验室，四川 泸州 646000）

雷公藤首载于《神农本草经》［1］，为卫矛科植物［2］雷公藤根的木质部，又名断肠草、黄藤等。药用历史悠久，具有神经保护，活血通络，解毒杀虫之功效［3］。雷公藤含有生物碱类、二萜类、三萜类及多糖［4-7］等多种活性成分，其中的生物碱类、二萜类及三萜类既是有效成分也被认为是有毒成分［8］，致使雷公藤毒副作用较大［9-10］，对内脏、胃肠以及生殖系统的均有不同程度的损害［11］，又以胃肠道反应最为明显，故有断肠草之名［12］。查阅历代典籍可知，雷公藤以其优良的药用价值和严重的毒性反应为人们所熟知。《神农本草经》中记述：“莽草，味辛温。主治风头，痈肿乳痈，疝瘕，除结气，疥瘙疽疮。杀虫鱼。生山谷。”《本草纲目》中记述：“此物有毒，食之令人迷惘，故名。山人以毒鼠，为（谓）之鼠莽［9］。”

炮制是一种由古传承至今且应用广泛的中药减毒方法，可通过破坏或改变中药有毒成分的化学结构，增强药物的疗效，降低中药毒性成分的含量，保证用药安全。中药的物质基础研究使得炮制减毒的方法得到了理论支持和更广泛的发展［13］。本研究就雷公藤炮制方法及炮制现状进行综述，为雷公藤的临床应用、研究及开发提供一定参考。

1 炮制方法

《雷公炮炙论》是中药炮制学最早的专著之一，其记载的炮、炙、炒、煅、煨、水飞等常用的炮制方法沿用至今。炮制方法主要可分为水制、火制、水火共制和其他制法［14］。雷公藤所使用的炮制方法如下（分类见表1）。

表1 雷公藤炮制分类及参考文献Tab.1 Classification and reference of processing of T.wilfordii

1.1 传统炮制

1.1.1 净制

雷公藤传统药用需去根皮，切制成厚片，干燥［16］。

1.1.2 酒蒸

将净选后的雷公藤饮片用黄酒润2 h后，隔水蒸4 h后取出，60℃烘干，打粉过10目筛［15］。

1.1.3 清炒

取雷公藤厚片置于锅内，文火炒至表面颜色加深，并逸出固有气味，取出，置阴凉处晾干［20］。

1.1.4 酒炙

雷公藤厚片加黄酒拌匀，闷润2 h，置炒锅内文火炒干，取出干燥［16］。

1.1.5 醋炙

雷公藤厚片加米醋拌匀，闷润2 h，用文火炒干，取出干燥［16］。

1.1.6 水煮

雷公藤厚片加水没过药面，浸泡至内无干心，武火煮沸后改用文火，煮至无白心，置40℃烘干。或取雷公藤根皮，置蒸气煎药锅夹层中，加水淹过药面，煮沸一段时间（煮沸过程保持水适量），取出根皮晒干［16］。

1.1.7 蒸制

称取雷公藤厚片装入蒸锅内隔水蒸制4 h后取出置40℃烘干［16］。

1.1.8 莱菔子汁煮

雷公藤厚片加入2倍量莱菔子汁，武火煮沸后改为文火煮至药透汁尽，取出置40℃烘干［16］。

1.1.9 甘草汁煮

称取雷公藤厚片加入2倍量甘草汁，武火煮沸后用文火煮至药透汁尽，取出置40℃烘干［16］。

1.1.10 漂水法

（1）将适量雷公藤于水中浸泡2～3 d后捞出，沥干，需彻底剥去根茎中的内、外二层皮，使用专用药刀将上述药材趁湿切成2～3 cm的条状。每条雷公藤根茎对半破开，直径较大的雷公藤需破2次及以上。剥下的二层皮倒入化粪池防止污染。（2）纱网布袋盛装破开的药材，清水浸泡2 d，取出沥干，暴晒2 d或烤干。反复浸泡、暴晒6次，至无原液出现［22］。

1.1.11 烟烧法

取适量雷公藤置于专用的锅内燃烧成炭，泼水，使其不化灰，晒干，用专用粉碎机研成粉［22］。

1.1.12 羊血炮制

取雷公藤饮片加新鲜羊血以盖过药面为度，文火炖煮4 h，羊血呈蜂窝状时将羊血取出，将得到的药材于60℃下烘干，打粉过10目筛［15］。

1.2 今法炮制

根据中外学者的现代研究，雷公藤起效成分复杂，含有萜类（二萜类、三萜类、倍半萜）、生物碱类以及糖类等多种物质［4-7］。雷公藤具有抗炎、免疫调节、抗癌等作用［43］，Zhao［40］等研究表明雷公藤多苷可改善咪喹莫特诱导的皮肤损伤。雷公藤的毒理研究显示其具有肝毒性、肾毒性、血液系统毒性和心脏毒性等不良反应［41］，极大限制了临床应用，对其进行炮制主要目的就是减毒增效。

现代科技的进步及对雷公藤药效研究使得雷公藤炮制技术得到改善。如酒炙在原有方法基础上由闷润2 h改为闷透后浸泡5 min。现将传统炮制方法中改善部分列于表2。

表2 现代对于部分传统雷公藤炮制方法的改善Tab.2 Improvement of some traditional processing methods of T.wilfordii in modern times

2 不同炮制方法现代研究

现代的雷公藤炮制对原有炮制方法进行改善的同时也研究出了其他融合现代科学的雷公藤炮制方法。

2.1 煨法炮制

以湿纸或湿润黄泥等包裹药物，埋于热火灰中缓慢升温的炮制方法。药材粉碎后过筛，烘干，得药材样品。称药材样品，用70%乙醇回流提取3次，每次2 h，滤过，合并滤液，减压抽干，再经70℃烘干，干燥器中干燥2 d，得浸膏样品。药渣晾干后经70℃烘干即得［21］。

2.2 含氯离子溶液浸泡

雷公藤样品加氯仿浸泡，超声提取，抽滤。浓缩滤液，浓缩液上氧化铝柱，用氯仿∶甲醇洗脱，洗脱液减压回收至干［24］。

2.3 微波炮制

取雷公藤根用黄泥（10%盐水与黄土按体积比1：4混匀）均匀包裹，置微波炉内炮制12 min即得［25］。刘建群［25］等的实验结果显示，相较于雷公藤生品，采用40%功率的微波炮制后雷公藤肝毒性有所增加，但用80%功率的微波炮制后其肝毒性减少，且在炮制前后雷公藤甲素含量变化不大。

2.4 双向发酵解毒

运用现代科学技术将药用真菌发酵菌种与中药材在特定条件下进行发酵，药材为菌种生长提供营养的同时，菌种也影响药材产生新的药性菌质，该药性菌质主要用于增效、扩用、解毒等方面。何栾樱［26］等以双向发酵工程为基础进行了常规的肝毒性试验、抗炎试验等毒性和药效学研究。将于55℃干燥粉碎后的雷公藤，过筛后接种灵芝菌种，置于室温下，相对湿度60%且黑暗条件下培养，定期补充一定水分，每天严密观察灵芝的生长情况，进行肝毒性评价、抗炎评价以及发酵前后成分变化的对比实验分析其药效［26-28］，急性毒性实验结果显示，经过灵芝发酵后的菌质的半数致死量（medianlethaldose，LD50）低于生药［27］。

3 炮制对雷公藤化学成分及药理作用的影响

3.1 炮制对化学成分含量的影响

研究表明炮制方法的改变会造成雷公藤中不同成分的含量发生变化，试验结果见表3。

表3 炮制对雷公藤化学成分含量影响Tab.3 Influence of processing on chemical composition content of T.wilfordii

双向发酵过程中雷公藤内部化学成分的测定结果表明，双向发酵对于雷公藤内总生物碱的含量影响较小，对总二萜类化合物含量影响较大［28］。需要强调的是，这些炮制方法虽能够降低雷公藤中的毒性成分但其原理并不清楚。通常认为炮制过程中的加热可破坏或减少毒性物质、经水处理可调整或缓和药性、辅料配制则可通过其吸附作用或辅料成分与毒性成分结合而减毒［20］。雷公藤中的萜类成分如雷公藤内酯甲、雷公藤甲素等和生物碱类成分多含内酯、羟基和羧酸等结构或基团，它们遇水加热、遇含羟基或碱性基团等易发生水解和酯化反应等使其含量下降，但这需要进一步的验证。

3.2 炮制对药理作用的影响

雷公藤的药理作用可受炮制方法的影响而改变，总结见表4。

表4 炮制对雷公藤药理作用的影响Tab.4 Effect of processing on the pharmacological action of T.wilfordii

炮制解毒机理往往与降低毒性成分的含量有关，如高功率微波煨制或发酵后毒性降低可能与化学成分雷公藤甲素的含量比例变化有关［25-26，35］。其次，配伍减毒多与调控/介导雷公藤毒性靶器官中生理途径相联系，如甘草炮制雷公藤可减少肝脏中炎症因子释放而实现降低肝毒性［30，32］；雷公藤经甘草炮制后可加速雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的体内代谢［32］，并且雷公藤甲素的半衰期延长而最大血药浓度降低，作用时间延长，达到增效减毒的目的，炮制解毒多基于中药“七情”配伍理论，如金钱草炮制雷公藤毒属中药“相杀”配伍范畴，二者合用以达到“异效相制”之法［39］，这都是中药配伍的现代科学内涵。白芍炮制雷公藤可加速诱导氧自由基的清除而起到对肝脏的保护作用［32］；金钱草炮制雷公藤可通过Nrf2/HO-1抗氧化途径抑制脂质过氧化损伤而降低心脏毒性［39］。与净制去毒、水煮去毒、经蒸制减毒及灵芝双向发酵解毒的炮制方法相比，羊血炮制减毒效果较好［31］，但其机制还需要进一步的研究。以上结果表明炮制对雷公藤实现解毒主要依靠1）降低毒性成分含量而减轻其对机体生理功能的影响；2）改变毒性成分在体内的药代动力学特征；3）调控/介导毒性成分诱导毒性反应的生理信号/过程来实现。

4 小结与展望

炮制可导致中药药性不同程度的改变，“盐制入肾”“酒制入心”等表明了炮制的功效，且炮制最大功效之一便是减毒。通过文献的查阅，不难发现当今的中药的炮制传承中医思想的同时也具有现代研究思路，如雷公藤炮制运用了现代发酵的生物技术，发酵炮制具有转化原料中的化合物产生新的活性成分、降毒增效等优点［42］。目前文献中关于各朝代雷公藤炮制的文献较少，现代的雷公藤研究中所使用的传统炮制方法大同小异，后以现代科学改善传统炮制方法、研究出新的炮制方法，如清炒、酒炙、蒸制在得到炮制品后还通过改善样品的粉碎度如进行超微粉碎及过筛装袋后再进一步操作处理。

分析技术的发展也促进了雷公藤的质量评价，高效液相色谱法（High performance liquid chromatography，HPLC）、紫外分光光度法及指纹图谱可用于雷公藤中不同成分的检测，达到定性或定量的目的。张奉苏［44］等测定雷公藤成分时利用HPLC分析技术，得到结果与罗益远［16］等使用薄层色谱法所得结果不完全相同，可见分析技术也会对结果产生影响。诸多学者从各方面对炮制后的雷公藤进行评价，如化学成分和毒性的变化等，证实了炮制品与生品的不同，对于今后的雷公藤炮制研究具有积极意义。

炮制方法的不同会直接影响雷公藤的药效。微波炮制中选择不同功率所得的炮制品成分也会有所变化，而选择另一完全不同的炮制方法则极有可能导致某一药效的增强或减弱［25］。使用MTT法对白芍配伍雷公藤后的氧化调控和肝脏减毒进行探究，发现炮制品可通过降低氧化作用以达到减毒目的［45］。王君明［30］等对不同药物配伍雷公藤炮制后的抗氧化特性开展实验，王钱［46］使用逍遥散解缓雷公藤毒性的研究，周学平［47］等运用药理毒理学和分子生物学等多学科的技术和方法对配伍炮制的减毒机制进行了研究。陈琪［48］的雷公藤配伍炮制实验结果表明单味中药减毒效果排序为：地黄＞白芍＞甘草＞三七＞菟丝子＞黄芪＞青风藤＞僵蚕＞无干预对照。刘建群［49］等在煨制雷公藤的后续研究中指出，雷公藤煨制减毒增效的物质基础可能是生物碱、雷公藤红素和去甲泽拉木醛等的成分变化。

对于炮制后仍可能存在较大毒性情况，部分炮制方法提出了解决办法，如前文所提的煅烧法，若所制的炮制品仍具毒性，则将该木炭用布袋盛装，按漂水法第2项程序漂晒1～2次［22］。通过总结和分析雷公藤的相关研究，当今的雷公藤炮制研究仍有欠缺，已有文献主要是关于雷公藤炮制后的减毒研究，对于雷公藤炮制后药理作用及针对炮制后减毒机制类研究相对尚少，特别是炮制过程中辅料所起的作用，如何发挥作用和其作用机制等值得广大学者关注。作者认为应当借助现代科学进行深入探究雷公藤的药理作用、减毒机制及辅料发挥的作用以获得新的减毒存效（增效）理论基础和途径，以开发新的减毒增效方法，批判性继承发扬雷公藤炮制，拓宽其临床应用，同时也应制定合理的炮制规范以保证其安全有效。