晚期乳腺癌患者经TP方案治疗后TNF-α、IL-6和IL-2水平变化及对预后的预测价值

柯瑶 张琪 王娜★

乳腺癌是威胁女性健康的常见疾病，死亡率较高，给社会、家庭造成严重影响［1］。晚期乳腺癌病死率较高，化疗是临床治疗晚期乳腺癌的常用方法，通过化疗治疗可延缓病情进展，但化疗治疗会损伤患者免疫系统，导致其免疫功能下降，诱发一系列毒副反应，影响患者预后［2-3］。相关报道指出，异常表达的肿瘤细胞坏死因子-α（Tumor cell necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-2（Interleukin-2，IL-2）等细胞因子不仅可导致患者免疫功能受损，亦可引起化疗耐药，故认为通过检测上述细胞因子水平可用于评估患者化疗治疗疗效［4-5］。本研究通过检测晚期乳腺癌患者治疗前后TNF-α、IL-6、IL-2 水平，观察上述因子的变化情况，并探讨其对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年10月至2020年8月武汉大学中南医院收治的86 例晚期乳腺癌患者作为研究组。纳入标准：①均符合乳腺癌诊断标准［6］；②临床各方面资料完整；③无乳腺炎；④可耐受化疗治疗者。排除标准：①合并其他恶性疾病者；②心、脑、肝等功能异常者；③孕妇、精神病等特殊人群；④沟通、意识障碍者。86 例患者均为女性，平均年龄（35.24±6.05）岁；临床分期：Ⅲ期46 例，Ⅵ期40 例。另选取同期55 名行健康体检者作为对照组，均为女性，平均年龄（34.31±5.49）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

研究组化疗治疗采用TP 方案（紫杉醇+顺铂）：第1 d 静脉滴注135 mg/m2紫杉醇，第1～3 d给予30 mg/m2顺铂，21 d 为一个疗程，连续治疗2 个疗程。

1.2.2 细胞因子检测

清晨抽取对照组、研究组治疗前后各3 mL空腹静脉血，置于非抗凝无菌试管中。3 000 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，随后分离上层血清，置于-80℃保存待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测TNF-α、IL-6、IL-2 水平，试剂盒均由美国RD 生物有限公司提供，详细步骤严格按说明书执行。

1.3 随访

对研究组进行1年随访（截止至2021年8月），观察患者预后情况，将患者分为预后不良组以及预后良好组。预后不良包括乳腺癌复发、肿瘤转移、死亡，其余为预后良好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，行t检验；采用ROC 曲线分析TNF-α、IL-6、IL-2 对乳腺癌患者预后的预测价值；以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TNF-α、IL-6、IL-2 水平比较

TNF-α、IL-6 水平：研究组治疗前＞治疗后＞对照组；IL-2 水平：研究组治疗前＜治疗后＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组TNF-α、IL-6、IL-2 水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of TNF-α，IL-6 and IL-2 between the two groups（±s）

表1 两组TNF-α、IL-6、IL-2 水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of TNF-α，IL-6 and IL-2 between the two groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.05。

组别对照组研究组n治疗前治疗后55 86 86 F 值P 值TNF-α（pg/mL）479.65±16.47 945.12±44.25a 628.96±18.63ab 4380.27＜0.001 IL-6（pg/mL）49.63±6.14 134.11±13.38a 82.49±8.82ab 1210.93＜0.001 IL-2（pg/mL）3107.05±162.14 2619.42±102.05a 3048.86±122.58ab 345.00＜0.001

2.2 不同预后乳腺癌患者TNF-α、IL-6、IL-2水平比较

经随访，预后不良者17 例（19.77%，预后不良组），预后良好者69 例（80.23%，预后良好组）。治疗后，两组TNF-α、IL-6 水平均较治疗前下降，且预后良好组TNF-α、IL-6 水平低于预后不良组，IL-2 水平较治疗前增高，且预后良好组IL-2 水平高于预后不良组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同预后乳腺癌患者TNF-α、IL-6、IL-2 水平比较（±s）Table 2 Comparison of TNF-α，IL-6 and IL-2 levels in breast cancer patients with different prognosis（±s）

表2 不同预后乳腺癌患者TNF-α、IL-6、IL-2 水平比较（±s）Table 2 Comparison of TNF-α，IL-6 and IL-2 levels in breast cancer patients with different prognosis（±s）

组别预后不良组预后良好组t 值P 值n 17 69 TNF-α（pg/mL）治疗前944.65±40.21 945.24±41.09 0.053 0.958治疗后701.69±22.96a 611.05±16.47a 18.713＜0.001 IL-6（pg/mL）治疗前133.54±12.64 134.25±13.34 0.198 0.843治疗后96.47±11.32a 79.05±6.17a 8.657＜0.001 IL-2（pg/mL）治疗前2618.47±101.95 2619.66±100.17 0.044 0.965治疗后2806.94±123.98a 3108.47±128.47a 8.725＜0.001

2.3 TNF-α、IL-6、IL-2 对乳腺癌患者预后的预测价值

ROC 曲线分析结果显示，TNF-α、IL-6 及IL-2联合检测的曲线下面积（AUC）、敏感度、特异度分别为0.822、0.899、0.922，均明显高于单一检测（P＜0.05）。见表3、图1。

表3 TNF-α、IL-6、IL-2 对乳腺癌患者预后的预测价值Table 3 Predictive value of TNF-α，IL-6 and IL-2 on prognosis of breast cancer patients

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

3 讨论

乳腺癌是较为常见的一种疾病，其发病率位居女性恶性肿瘤第一位。相关报道显示，TNF-α、IL-6、IL-2 等细胞因子在肿瘤形成过程中具有重要作用，分析患者细胞因子水平变化与预后的关系，将为乳腺癌的治疗及预后评估提供可靠依据［7］。

TNF-α 是由活化的巨噬、单核及T 细胞分泌产生，可调控炎症期间细胞迁移，在促进肿瘤细胞增殖、侵袭、诱导细胞凋亡中具有重要作用［8］。Roy等［9］发现，乳腺癌患者TNF-α水平显著高于正常女性，TNF-α高表达可作为乳腺癌不良预后的重要生物学指标。

IL-6 是由巨噬细胞、成纤维细胞等分泌的一种细胞因子［10］。国内外报道发现，在胃癌、肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤疾病中IL-6 呈高表达，IL-6 可促进癌细胞侵袭与转移，导致紫杉醇化疗耐药［11］。郭晓莺等［12］发现，IL-6 在乳腺癌患者中呈高表达，且与淋巴结转移、激素状态有关，IL-6 越高者预后越差。

IL-2 又可称为T 细胞生长因子，可促进细胞毒作用，调节免疫功能［13］。Ewelina 等［14］研究指出，在恶性肿瘤患者体内，内源性IL-2 产生能力及肿瘤细胞对IL-2 的反应能力均降低，往往导致癌细胞进一步恶化、浸润与转移。本研究结果显示，与对照组相比，乳腺癌患者TNF-α、IL-6 水平更高，IL-2 水平更低。考虑其原因可能是由于乳腺癌患者体内巨噬细胞吞噬或胞饮抗原物质，导致炎症反应加重，促使单核细胞产生大量TNF-α、IL-6，从而使得血清TNF-α、IL-6 水平增高；而乳腺癌患者自身存在细胞免疫功能紊乱，T、B 淋巴细胞比例失调，进而导致IL-2 水平下降［15］。说明TNF-α、IL-6、IL-2 在乳腺癌发生、发展中具有重要作用，可作为评估乳腺癌的有效指标。经化疗治疗后，乳腺癌患者上述因子水平均明显改善。推测其原因可能是由于化疗可减轻肿瘤导致的免疫抑制，使免疫失调重新趋于平衡，增强对化疗的耐受能力，而TNF-α、IL-6 水平低表达、IL-2 水平高表达可刺激T 淋巴细胞的增殖与分泌，从而间接有利于患者预后改善。表明抑制TNF-α、IL-6 表达、上调IL-2 分泌可促进肿瘤细胞凋亡或坏死，可能成为有效控制乳腺癌发生、发展的有效途径之一。进一步研究发现，预后良好组TNF-α、IL-6 水平明显低于预后不良组，IL-2 高于预后不良组，说明TNF-α、IL-6、IL-2 可作为乳腺癌预后评估的指标。ROC 曲线结果显示，TNF-α、IL-6、IL-2联合预测晚期乳腺癌预后的AUC 最高，说明多项指标联合检测可有效减少筛检的误诊、漏诊率。Singh 等［16］报道亦发现，阻断TNF-α、IL-6 信号通路、重组人IL-2 可抑制癌细胞进展与转移，侧面反映了上述因子对晚期乳腺癌的预后具有一定预测价值，与本研究报道相符。

综上所述，TNF-α、IL-6、IL-2 在晚期乳腺癌患者中呈异常表达，可作为评估化疗治疗疗效及预测患者预后的有效辅助指标。