中药治疗原发性肝癌TACE 术后综合征有效性及安全性系统评价

李晨晨，张亚玲，郑玉玲

（河南中医药大学，河南 郑州 450000）

原发性肝癌发病率和死亡率分别为全球恶性肿瘤的第6 位和第3 位，我国发病率和死亡率分别为第5 位和第2 位［1，2］。除可行外科手术根治的早期原发性肝癌外，中晚期治疗方式常采用肝动脉化疗栓 塞 术（TACE）［3］。对 晚 期 原 发 性 肝 癌 患 者，TACE 与系统性全身化疗相比，能提高生存率，且副反应较小，但约90%的患者行TACE 术后出现栓塞综合征，表现为发热、肝区疼痛、腹胀腹痛等［4］，此外还存在生存质量降低及诸多中医症候表现。

目前对原发性肝癌TACE 术后综合征中西医结合康复治疗更有优势的观点已达成初步共识［5］，但中医中药具体在哪些症状、体征恢复方面表现更为突出尚未形成统一意见。已有Meta 分析表明TACE 术后常规西医治疗基础上辅助中药治疗可提高患者1 年生存率及临床疗效，但未对近年开展的试验进行及时更新［6］；未对证据质量进行评价；未重点关注患者术后症状改善情况及术后生存质量。在此基础上，本研究将对加载口服中药治疗原发性肝癌TACE 术后综合征的临床试验进行系统评价，重点评价患者术后症状及生活质量改善情况，以期对TACE 术后综合征的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网、维普全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、MEDLINE、Web of science，另外手工检索纳入文献的参考文献。检索时间从各数据库建库至2022 年3 月31 日。采用主题词与自由词交叉检索，中文检索词为：中医、中药、原发性肝癌、TACE；英文检索词为Chinese medicine、traditional Chinese medicine、hepatocellular carcinomas、TACE。

1.2 文献纳入标准

（1）研究类型：研究加载口服中药对原发性肝癌病人TACE 术后综合征疗效的随机对照试验（RCT），无论其是否使用盲法，语种不限。（2）研究对象：原发性肝癌患者行TACE 治疗后出现TACE术后综合征的患者。（3）干预措施：试验组为西医对症治疗加用口服中药；对照组为术后单独接受西医对症治疗。（4）结局指标：至少包括以下结局指标之一：TACE 术后综合征发生率及症状持续时间（包括发热、恶心呕吐、肝区疼痛、腹胀腹痛、便溏、便秘），KPS 评分，临床中医证候评分，瘤体近期疗效，1 年生存率，以及肝功能指标［丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）］，免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+、CD8+）。

1.3 文献排除标准

（1）纳入患者包含非原发性肝癌者；（2）围TACE 术期服用中药的研究；（3）数据描述不完整，或研究结果不能用于计算结局指标；（4）重复发表的文献。

1.4 文献筛选及资料提取

由两名研究者按照纳排标准独立进行文献检索及筛选，筛选步骤如下：将检索的文献导入Endnote X9 软件去重，然后阅读题目及摘要初筛，最后阅读全文，确定最终纳入文献。然后由两名研究者独立进行数据提取。若有数据缺失的情况，通过邮件或电话与试验研究者联系。以上过程若有争议则由第三名研究者讨论评定。

1.5 质量评价

按照Cochrane 协作网提供的偏倚风险评估工具（risk of bias）对纳入的文献进行偏倚风险及方法学质量评估，具体评估内容包括：随机分组方法、分配隐藏实施情况、盲法实施情况、数据完整性情况、是否有发表偏倚、是否有基线资料可比性等其他偏倚［7］。

1.6 统计学处理

采用RevMan 5.4 软件对提取的数据进行Meta分析。计数资料以相对危险度（RR）为统计量，连续型变量资料以标准化均差（SMD）为统计量，并计算95%CI。使用I2检验评估各研究间的异质性，若I2≤50%，选用固定效应模型；若I2＞50%，进行亚组分析，以探讨临床异质性或方法学异质性来源，当异质性来源不能明确时，则选用随机效应模型合并效应量［8］。若纳入研究超过10 项，使用漏斗图评价发表偏倚。

1.7 证据质量评价

根据GRADE 评价标准，用GRADEprofiler 3. 6软件对证据质量进行评价，证据质量可能受到研究局限性、结果不一致性、直接证据不确定性、结果不精确性以及发表偏倚的影响［9］。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

依据检索策略，初步检索出中英文文献402 篇，其中中文396 篇，英文6 篇，通过软件去重加手工去重剔除重复文献90 篇，然后通过阅读题目、摘要、全文剔除不符合纳入标准的文献268 篇，最终纳入44项研究，均为中文文献。

2.2 纳入文献基本特征

纳入的44 项研究［10-53］均为RCT，共纳入原发性肝癌患者3 992 例，其中试验组1 989 例，对照组加安慰剂组2 003 例。对照组干预措施均为TACE 术后常规西医对症治疗，试验组则在对照组基础上加用口服中药，其中39 项研究为中药汤剂，5 项研究为中 成 药（2 项 颗 粒 剂、2 项 胶 囊、1 项 口 服 液）。见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

续表

2.3 纳入文献的质量评价

在随机序列产生方法方面，有18 项研究［12，17，24，25，26，29，30，33，34，38，39，41，42，45，45，47，52，53］为 随 机 数 字 表法，3 项研究［40，43，49］为按照入院先 后顺序 实施随 机，其余文献均仅提及随机字样。有2 项研究［23，44］提及盲 法，其 中1 项［23］为 双 盲，1 项［44］为 单 盲。3 项 研究［22，36，49］数据丢失。所有研究 未 提 及 分 配 隐 藏，均报告了结局评价指标。见图1。

图1 偏倚风险图Fig 1 Risk of bias graph

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 术后发热发生率及持续时间 共纳入6项［12，19，22，24，25，37］结 局 指 标 为 发 热 发 生 率 的 研 究，结 果显示各研究结果间异质性较大（P=0.03，I²=61%），按照患者性别年龄特征、治疗周期、样本量大小、研究方法为分组标准依次进行亚组分析，发现以治疗周期为标准行亚组分析时，组间异质性明显降低，因此推断治疗周期的不同可能是异质性来源，遂以疗程7 d 为界限行亚组分析，并采用随机效应模型。结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可进一步降低TACE 术后发热发生率［RR=1.45，95%CI（1.09，1.92），P=0.01］。见图2。

图2 发热发生率森林图Fig 2 Forest map of fever incidence

纳 入15 项［10，15，17，18，20，23，28，34，35，36，41，44，45，47，52］结 局 指 标为发热持续时间的研究，结果显示各研究间异质性较大（P＜0.001，I²=96%），按照患者性别年龄特征、样本量的大小、研究方法的不同为分组标准进行亚组分析，均未找到异质性来源，故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可明显缩短TACE 术后发热持续时间［SMD=2.11，95%CI（1.43，2.79），P＜0.001］。见图3。

图3 发热持续时间森林图Fig 3 Forest map for duration of fever

2.4.2 术后恶心呕吐发生率及持续时间 共纳入6项［12，22，24，25，33，37］结局指标为恶心呕吐发生率的研究，结果显示各研究结果间异质性较大（P=0.002，I²=73%），按照患者性别、年龄特征、治疗周期、样本量大小、研究方法为分组标准依次进行亚组分析，未发现明确异质性来源，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可进一步降低TACE 术后恶心呕吐发生率［RR=1.47，95%CI（1.10，1.95），P=0.009］。见图4。

图4 恶心呕吐发生率森林图Fig 4 Forest map of incidence of nausea and vomiting

纳 入15 项［10，15，17，18，20，23，28，34，35，36，41，44，45，47，52］结 局 指 标为恶心呕吐持续时间的研究，结果显示各研究间异质性较大（P＜0.001，I²=91%），行亚组分析，未找到异质性来源，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可明显缩短TACE 术后恶心呕吐持续时间［SMD=1.67，95%CI（1.22，2.11），P＜0.001］。见图5。

图5 恶心呕吐持续时间森林图Fig 5 Forest map for duration of nausea and vomiting

2.4.3 术后肝区疼痛发生率及持续时间 纳入3项［19，24，33］结局指标为肝区疼痛发 生 率 的 研 究，结 果显示各研究间同质性好（P=0.35，I²=4%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可进一步降低TACE 术后肝区疼痛发生率［RR=1.21，95%CI（1.02，1.43），P=0.03］。见图6。

图6 肝区疼痛发生率森林图Fig 6 Forest map of incidence of liver pain

纳 入9 项［17，19，23，28，34，36，41，44，45］结 局 指 标为 肝 区 疼 痛持续时间的研究，结果显示各研究间异质性较大（P＜0.001，I²=91%），行亚组分析，未找到异质性来源，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可明显缩短TACE 术后肝区疼痛持续时间［SMD=1.90，95%CI（1.30，2.51），P＜0.001］。见图7。

图7 肝区疼痛持续时间森林图Fig 7 Forest map for duration of liver pain

2.4.4 术后腹胀腹痛发生率及持续时间 纳入3项［12，22，25］结 局 指 标 为 腹 胀 腹 痛 发 生 率 的 研究，结果显示各研究间同质性好（P=0.30，I²=18%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药在降低TACE 术后腹胀腹痛发生率方面没有明显优势［RR=1.18，95%CI（1.00，1.39），P=0.05］。见图8。纳 入8 项［10，15，18，20，34，41，47，52］结 局 指 标 为 腹 胀 腹 痛持续时间的研究，结果显示各研究间异质性较大（P＜0.001，I²=89%），按照患者性别年龄特征、样本量的大小、研究方法的不同为分组标准进行亚组分析，亚组分析结果显示样本量的差异极可能是异质性来源，以样本量30 例、60 例为分组界限行亚组分析，并采用随机效应模型。结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可缩短TACE 术后腹胀腹痛持续时间［SMD=1.27，95%CI（0.75，1.79），P＜0.001］。异质性来源于小样本亚组。见图9。

图8 腹胀腹痛发生率森林图Fig 8 Forest map of incidence of abdominal distension and pain

图9 腹胀腹痛持续时间森林图Fig 9 Forest map for duration of abdominal distension and pain

2.4.5 术后便秘/便溏持续时间 纳入5 项［10，17，34，36，44］结局指标为便秘持续时间的研究，各研究间异质性较大（P＜0.001，I²=94%），按照患者性别年龄特征、样本量的大小、研究方法的不同为分组标准进行亚组分析，亚组分析结果显示样本量的差异可能是异质性来源，遂以样本量30 例为分组界限行亚组分析，并采用随机效应模型。结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可明显缩短TACE术后便秘症状持续时间［SMD=2.30，95%CI（1.24，3.36），P＜0.001］，异质性来源于小样本亚组。见图10。

图10 便秘持续时间森林图Fig 10 Forest map for duration of constipation

纳 入4 项［18，20，28，45］结 局 指 标 为 便 秘 持 续 时 间 的研究，各研究间异质性较大（P=0.003，I²=78%），仍按照上述分组标准行亚组分析，结果显示样本量差异极可能是异质性来源，遂以样本量30 例为分组界限行亚组分析，并采用随机效应模型。结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药可明显缩短TACE 术后便溏症状持续时间［SMD=2.18，95%CI（1.52，2.84），P＜0. 001］，异质性仍来源于小样本亚组。见图11。

图11 便溏持续时间森林图Fig 11 Forest map for duration of loose stool

2.4.6 KPS评分提高率 纳入14项［10，12，13，15，21，23，25，26，35，38，47，48，50，51］结局指标为KPS 评分提高率的研究，结果显示各研究间异质性中等（P=0.003，I²=58%），采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药在提高原发性肝癌TACE 术后生活质量方面具有明显优势［RR=0.73，95%CI（0.65，0.82），P＜0.001］。见图12。

图12 KPS 评分提高率森林图Fig 12 Forest map for KPS score improvement rate

此 外，17 项 研 究［14，18，19，20，21，27，29，31，32，34，36，39，40，44，45，52，53］结局指标为KPS 积分，各研究间异质性较大（P＜0.001，I²=88%），采用随机效应模型。结果显示：加载口服中药治疗在提高原发性肝癌TACE 术后生活质量方面具有明显优势［SMD=-0.93，95%CI（-1.25，-0.60），P＜0.001］。

2.4.7 临床中医证候改善率 纳入13项结局指标为临床中医证候改善率的研究［13，21，25，26，31，32，36，40，41，44，45，47，53］，结果显示各研究间同质性好（P=0.19，I²=25%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药在改善原发性肝癌TACE术后临床中医证候方面具有明显优势［RR=0.73，95%CI（0.61，0.74），P＜0.001］。见图13。

图13 中医证候改善率森林图Fig.13 Forest map for improvement rate of TCM syndrome

10 项 研 究［18，20，21，22，23，25，29，32，40，45］结 局指标为中医证候 积 分，各 研 究 间 异 质 性 较 大（P＜0.001，I²=88%），采用随机效应模型。结果显示：加载口服中药治疗在提高原发性肝癌TACE 术后生活质量方面具有明显优势［SMD=1.44，95%CI（0.95，1.92），P＜0.001］。

2.4.8 瘤体近期疗效 纳入15 项结局指标为瘤体近 期 疗 效 的 研 究［12，14，16，21，25，26，27，30，37，38，43，45，47，48，50］，结 果 显 示各研究间同质性好（P=0.57，I²=0%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：加载口服中药在瘤体近期疗效方面优于仅常规西医治疗组［RR=0.75，95%CI（0.66，0.85），P＜0.001］。见图14。

图14 瘤体近期疗效森林图Fig.14 Forest map for short-term curative effect of tumor body

2.4.9 1 年 生 存 率 纳 入6 项［27，31，42，43，49，53］结 局 指 标为1 年生存率的研究，结果显示各研究间同质性好（P=0.62，I²=0%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：与常规西医对症治疗相比，加载口服中药在提高原发性肝癌TACE 术后1 年生存率方面具有 一 定 优势［RR=0.87，95%CI（0.78，0.96），P=0.009］。见图15。

图15 1 年生存率森林图Fig 15 Forest map for 1-year survival rate

2.5 10 肝功能及免疫功能指标 Meta 分析结果显示：加载口服中药治疗TACE 术后综合征相较于术后单纯西医对症治疗在肝功能及免疫功能指标改善方面具有一定优势，但在白蛋白合成功能方面没有统计学意义（P=0.14）。见表2。

表2 肝功能及免疫功能指标Meta 分析结果Table 2 Meta-analysis results of liver function and immune function indicators

2.6 安全性分析

共8 项研究报告了安全性事件。其中4 项研究［13，22，26，44］未出现明显不良反应；李斌等［32］研究报告3 例患者初始服用健脾消痰散结方后出现上腹部不适，经调整服药频次后症状缓解；喻晖等［42］研究中试验组患者2 例出现皮肤瘙痒，3 例食欲减退，对照组患者中3 例出现皮肤瘙痒，1 例轻微胃痛，1 例食欲减退，对症处理后症状好转；骆红霞等［49］研究中报告8 例患者出现轻度皮肤瘙痒、胃痛、食欲减轻等不良反应，对症处理后症状好转；王文海等［53］研究中报告试验组与对照组均有少数患者出现轻微发热、恶心呕吐、肝区疼痛等症，分析其原因可能为介入治疗引起，对症治疗后缓解。

2.6 纳入文献发表偏倚

选取瘤体近期疗效这一结局指标作漏斗图，见图16。

图16 瘤体近期疗效漏斗图Fig 16 Funnel plot of short-term curative effect of tumor body

2.7 证据质量评价

使用GRADEprofiler 3. 6 软件对证据质量进行评价时，在偏倚风险评价方面，由于绝大部分研究均未报告盲法及分配隐藏，故认为所有指标存在严重偏倚；不一致性方面，将异质性大且未找到明显异质性来源的研究结果评价为严重不一致，其余不严重；指标间接性方面，由于不能明确各指标与TACE 术后综合征有效性是否存在直接联系，暂不予降级；不精确性方面，由于一些指标纳入研究或纳入样本过少，导致结果可信区间较宽，故将其评价为严重不精确，其余不严重；除漏斗图显示存在明显发表偏倚的结局指标评价为严重发表偏倚外，其余评价为不严重。见图17。

图17 结局指标GRADE 评价图Fig 17 Outcome index GRADE evaluation chart

2.8 敏感性分析

通过剔除低质量文献进行敏感性分析，结果发现合并效应量与原效应量没有明显差异，证明Meta分析稳定性较好［54］。

3 讨论

大多数原发性肝癌确诊时已属中晚期，错失了根治手术的机会，因此TACE 在晚期肝癌患者治疗中作用突出，但绝大多数患者行TACE 术后出现副作用，主要表现为栓塞后综合征，从中医角度讲，此时患者在原本正虚邪盛的病机基础上加之气滞血瘀，故应于扶正祛邪的治疗大法上酌加疏肝活瘀之方药。本研究中纳入的44 项研究中自拟方居多，虽组方各有侧重，但究其治法，不外健脾疏肝，消瘤散结，以此为治疗大法多收到良好效果。

本研究结果显示，对于原发性肝癌TACE 术后出现栓塞后综合征的患者，常规西医对症治疗基础上加载口服中药，能够明显减低术后发热、恶心呕吐、肝区疼痛发生率，缩短术后发热（平均缩短2.11 d）、恶心呕吐（平均缩短1.67 d）、肝区疼痛（平均缩短1.90 d）、腹胀腹痛（平均缩短1.27 d）、便秘（平均缩短2.30 d）、便溏（平均缩短2.18 d）持续时间，改善患者生存质量（KPS 评分平均提高0.93 分），降低临床中医证候积分（平均降低1.44 分），提高瘤体近期有效率及1 年生存率，并能一定程度改善肝功能、免疫功能。以上结果对临床治疗TACE 术后综合征提供一定参考价值，一方面，加载口服中药治疗对术后不良反应的发生有一定疗效，这对本就深受疾患折磨的病患是极为重要的，并对患者树立信心起到积极正面的影响，从而很大程度改善患者的生存质量；另一方面，Meta 分析结果显示，对于原发性肝癌TACE 术后患者的瘤体有效率及1 年生存率，在常规西医治疗基础上加载口服中药也显示出一定优势，这表明口服中药辅助治疗不仅对近期不良反应有一定疗效，也能进一步改善患者预后。

针对部分纳入指标异质性问题，本研究采用亚组分析及使用随机效应模型以降低异质性［8］，增加研究可靠性。根据患者性别年龄特征、样本量、治疗周期及研究方法为分组标准进行亚组分析，结果显示临床异质性或方法学异质性主要来源于治疗周期及样本量：就术后发热发生率而言，由于患者低热症状主要集中于术后7 d，故口服中药联合常规西医组在疗程7 d 内优势更明显［RR=2.26，95%CI（1.39，3.68），P=0.001］；分析术后腹胀腹痛持续时间、术后便秘及便溏持续时间异质性可能来源于小样本研究，相对于样本量≥30 例亚组，样本量＜30例亚组组内异质性更为显著。此外，由于纳入研究时间跨度较大，各中药自拟方之间有较大差异等因素，尚有部分结局指标未明确异质性来源，但针对此类指标，均采用随机效应模型，一定程度上消除了异质性影响。

GRADE 证据评价结果显示发热发生率、腹胀腹痛持续时间、临床中医证候改善率、瘤体近期疗效、1 年生存率为中等质量指标；恶心呕吐发生率、肝区疼痛发生率、腹胀腹痛发生率、发热持续时间、恶心呕吐持续时间、肝区疼痛持续时间、便秘便溏持续时间、KPS 评分改善率为低质量指标；肝功能及免疫功能改善情况为极低证据指标。综上，将本研究的评价质量归为低质量。但在敏感性分析时，通过剔除低质量文献，发现前后效应量没有明显变化，表明Meta 分析稳定性较好。

相较以往研究，本研究纳入近年开展试验，并就TACE 术后综合征各症状改善情况分别进行分析；对各试验按照纳入标准进行较严格的筛选；增加证据质量的评级，为结局指标评价提供参考。但本研究仍存在以下不足：（1）由于研究文献绝大部分来自中文文献，导致研究可能存在偏倚风险；（2）纳入研究试验组干预措施差异较大，且自拟方较多，加之样本量及治疗周期差异较大，使得本研究纳入文献存在异质性；（3）各纳入研究最终报告的结局指标存在不规范、不一致性。

综上所述，口服中药联合常规西医对症治疗原发性肝癌TACE 术后综合征疗效优于术后单纯西医治疗，但因受到纳入研究质量的限制，需更多大样本、高质量的临床随机对照试验对研究结果行进一步验证。

作者贡献度说明：

李晨晨：负责文章选题、文献筛选、数据分析及初稿撰写；张亚玲：负责文献筛选、数据校对、文章审校；郑玉玲：负责文章审校，致谢。

全体作者声明本研究不存在利益声明。