肠道菌群与缺血性脑卒中关系的研究进展

邓美霞，王 敏，潘 政 综述 石正洪 审校

脑卒中是一个全球性健康问题，被列为第二大死亡原因和第三大残疾原因。目前，改变已知与脑卒中相关的因素进行有效预防，是降低卒中患病风险的最佳方法。识别新的危险因素可能有助于开发更有效的干预方法。近年来，临床证据表明肠道菌群可能是神经系统疾病的关键易感因素，包括脑卒中、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍等。肠道菌群作为脑卒中的潜在危险因素受到关注，本文就两者之间的相互作用作一综述。

1 肠道菌群概述

1.1 定义和作用 肠道菌群是生活在人类及其他动物消化道中的微生物群，包括细菌、真菌、古菌及病毒等。这些微生物菌群按一定比例组合，各菌种间互相制约、互相依存。微生物菌群中变形菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门占总数的90%，而梭菌门和疣微菌门数量较少。肠道菌群与肠上皮细胞共生，主要帮助机体营养代谢、药物代谢、免疫功能、预防致病微生物定植和肠道屏障功能。

1.2 肠道菌群组成的影响因素 肠道菌群在生命的不同阶段会经历一个动态的定植和发育过程，其组成受饮食习惯、抗生素的应用和遗传因素等影响。其中，饮食习惯在调节肠道菌群组成中起着关键作用，高脂饮食使微生物群中拟杆菌门的水平降低，厚壁菌门和变形菌门的水平增高。另外，有研究发现，环境因素(如饮食和家庭同居)远超过遗传基因对肠道菌群组成和功能的影响。因此，肠道微生物的组成在体内是动态变化的，并受多种因素影响。

1.3 肠道菌群失调与疾病的关系 肠道菌群失调又称肠道微生态失衡，主要是指由于菌群组成改变、细菌活性变化或菌群分布变化引起的失衡状态。肠道微生态失衡与宿主一系列疾病的发生发展存在关联，主要包括炎性肠病、2型糖尿病、心血管疾病、结直肠癌及神经系统疾病。肠道菌群失调是缺血性脑卒中的重要危险因素，肠道菌群可调节卒中的预后，在卒中的防治中发挥作用。

1.4 肠道菌群与大脑间的信号传递 肠道菌群与大脑之间存在双向沟通，这种双向沟通被称为微生物-肠道-大脑轴(microbial-gut-brain axis，MGB)信号通路，具有强烈的双边交互作用。虽然MGB的确切机制尚未完全清晰，但来自动物和人类研究的证据表明，肠道微生物可以通过神经、内分泌、免疫和体液等途径在肠道和大脑之间来回传递信号，在大脑生理、行为和认知功能中发挥重要作用。有研究发现，微生物菌群可通过影响神经递质、突触、神经营养信号系统和神经发生参与基本的神经过程，如发育、髓鞘形成、神经发生和小胶质细胞激活，且微生物群可通过调节免疫功能和血脑屏障完整性维持中枢神经系统稳态。目前，对MGB在缺血性脑卒中中的作用研究还处于起步阶段，未来随着研究人员对MGB的深入研究，将对肠道菌群和缺血性脑卒中的相互作用有更准确的了解。

2 肠道菌群与缺血性脑卒中的相关性

2.1 肠道菌群失调可增加缺血性脑卒中风险 肠道菌群失调是缺血性脑卒中的潜在高危因素，可能预示着卒中的发生。Zeng等研究了肠道微生物群与无卒中病史的人卒中风险之间的相关性，将受试者分为低、中、高危三组，结果卒中高危患者的条件致病菌富集，丁酸产生菌丰度低，粪便丁酸浓度降低。另一项研究证明，阿托泊菌群和反刍乳杆菌的细菌数量与缺血性脑卒中的发生率呈正相关，而萨氏乳杆菌亚群数量与缺血性脑卒中的发生率呈负相关。因此，肠道菌群组成的改变可能是缺血性脑卒中的重要诱因，具体机制有待进一步研究。

三甲胺-n-氧化物(TMAO)是肠道微生物产生的代谢产物，也是肠道菌群与卒中风险之间联系最密切的物质之一。TMAO可调节蛋白质活性和稳定性，增加泡沫细胞生成和抑制胆固醇逆向转运，是动脉粥样硬化发展的独立危险因素。一项针对中国高血压人群的临床研究显示，高TMAO水平与高血压患者首次缺血性脑卒中和卒中复发风险增加相关。另外，对接受颈动脉支架置入术(CAS)的严重颈动脉狭窄患者的多中心研究报告称，患者CAS术前TMAO水平升高与术后MRI扫描新发缺血性脑损伤风险增加相关。虽然TMAO及动脉粥样硬化与缺血性脑卒中风险之间的联系已被证实，但TMAO介导动脉粥样硬化的机制仍不清楚。一项研究发现，TMAO水平与促炎中间体CD14、CD16单核细胞百分比显著相关，TMAO介导的促炎症单核细胞和血管炎症的增加可能是导致动脉粥样硬化的主要机制。其他机制包括TMAO对血小板的高反应性、抑制胆固醇代谢和促进泡沫细胞形成等。此外，血浆TMAO水平已被证明与其他缺血性脑卒中的危险因素相关，包括冠心病、房颤和糖尿病等，这些因素本身可导致卒中风险升高。因此，TMAO作为一种新的生物标志物，是预防缺血性脑卒中的新靶点。

2.2 缺血性脑卒中患者的肠道菌群特点 缺血性脑卒中发生后，患者或卒中后动物模型的肠道菌群组成与对照组相比存在显著变化。最近的一项动物研究表明，严重卒中3 d后肠道微生物组成发生了实质性变化，主要包括微生物群多样性的减少、肠道细菌过度生长、拟杆菌门的优先扩张等。研究发现，宿主局部脑缺血后乳酸杆菌的相对水平降低，而条件致病菌普雷沃氏菌的相对丰度增加，且与卒中后的炎性反应有关。缺血性脑卒中患者肠道菌群主要表现为条件致病菌相对丰度增加，而有益菌属相对丰度减少，与卒中高危患者的肠道菌群特点相似，表明菌群变化与缺血性脑卒中之间可能互为因果。缺血性脑卒中发生后，不仅肠道菌群的组成会发生变化，同时菌群位置可能转移，进一步影响卒中的预后。Wen和Wong发现，卒中可诱导小鼠肠道屏障的破坏和细菌易位，卒中后约60%的肺部微生物群落来自小肠，增加了卒中后感染的风险。目前大部分研究证据支持缺血性脑卒中后的菌群改变会导致不良影响，但部分研究认为卒中后菌群变化对机体具有保护作用。Li等发现,与健康对照组相比，缺血性脑卒中患者粪便中产生SCFAs的紫单胞菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌属增加。SCFAs不仅在免疫调节、脂质稳态及减轻炎症中发挥重要作用，还可保护血脑屏障，减轻炎性因子对大脑的损害。

缺血性脑卒中患者和健康对照组之间的肠道微生物差异已经建立，但卒中对肠道微生物失调影响的确切机制尚不明确。肠道微生物种类多样性减少和拟杆菌门菌数量增加被认为是卒中后微生物失调的标志，这与卒中后应激反应导致肠道屏障功能障碍和胃肠运动减少有关。此外，卒中后应激反应可通过释放促肾上腺皮质激素和糖皮质激素增加肠道通透性，从而导致肠道内细菌易位增加。自主神经系统也参与调节脑卒中对微生物失调的影响。Houlden等的研究表明，脑卒中改变了盲肠微生物群的组成，其中消化球菌科和普雷沃氏菌科的具体变化与损伤程度相关，这些效应是由自主神经系统的去甲肾上腺素释放介导的，同时改变了盲肠黏蛋白的产生和杯状细胞的数量。此外，急性脑损伤后脑组织释放的介质，如三磷酸腺苷、HMGB1和S100蛋白的释放可直接影响微生物群组成。未来需要进行前瞻性研究探讨缺血性脑卒中前后肠道菌群的变化特征及机制，以及对卒中预后的影响，为卒中的防治提供新思路。

2.3 肠道菌群与缺血性脑卒中预后的关系 肠道菌群是影响缺血性脑卒中后炎症反应和卒中预后的重要因素。研究显示，缺血性脑卒中后肠道蠕动减少，引起细菌过度生长和肠道屏障受损，导致肠道相关淋巴组织中形成大量促炎细胞因子，增加炎症并使脑梗死体积增加。Benakis等发现，脑卒中前使用广谱抗生素减少菌群的丰度和多样性，可改变树突状细胞的活性，减少调节性T细胞和白细胞介素17阳性T细胞的增加，以及抑制脑卒中后从肠道到轻脑膜的效应T细胞的运输，减轻炎性反应，从而发挥神经保护作用，使梗死体积减少60%并保留感觉运动功能。此外，肠道微生物群在小胶质细胞功能中起关键作用，从而影响卒中后神经炎症过程。最近一项研究通过比较脑卒中发生后无菌小鼠、再定植小鼠和常规小鼠的相关指标，证实微生物群定植可增加脑细胞因子的表达以及小胶质细胞和巨噬细胞计数，在炎症反应中起着重要的作用，参与了脑创伤后的继发性脑损伤及损伤修复，并减少了卒中体积。

此外，微生物菌群变化及其代谢产物可对脑卒中的并发症和预后进行预测。一项回顾性研究结果显示，缺血性脑卒中后24 h内脂多糖结合蛋白水平升高，可引起神经炎症和血脑屏障的改变，与卒中后谵妄和死亡风险增加相关。SCFAs被认为是缺血性脑卒中的保护因素,SCFAs水平与脑卒中严重程度及预后呈负相关。Liu等发现，卒中后认知障碍患者与非卒中后认知障碍患者相比，微生物群多样性显著降低，且梭杆菌增多和SCFAs缺乏与卒中后认知障碍显著相关。基于肠道菌群和SCFAs的模型可以早期、准确地预测卒中后3个月或更长的卒中后认知障碍。Xu等对TMAO水平与卒中风险的相关性进行了荟萃分析，结果显示TMAO水平升高与小动脉闭塞亚型患者卒中复发风险增加相关。因此，早期筛查和动态监测肠道菌群及其代谢产物的变化，能更好预测卒中后并发症及预后情况，以及更方便快捷地评估卒中患者疾病进展的程度。

3 缺血性脑卒中肠道菌群的干预措施

3.1 益生菌 益生菌包括细菌和酵母菌，类似于人类肠道中自然存在的有益细菌，益生菌制剂中最常用的细菌属有乳酸菌、双歧杆菌、丁酸梭菌、大肠杆菌等。益生菌是一种新的治疗方式，可以使肠道菌群组成正常化，改善肠-脑屏障功能，降低大脑病理发展的风险，从而影响缺血性脑卒中预后。Chen等发现，通过丰富有益的乳酸菌，重塑肠道菌群，修复渗漏的肠道，可有效治疗缺血性脑卒中。Huang等发现，双歧杆菌治疗能成功改善脑卒中小鼠的长期康复效果。益生菌的联合治疗也在改善脑卒中的治疗中发挥重要作用。赵晓鹏等对益生菌联合肠内营养(EN)治疗脑卒中的疗效进行系统评价和荟萃分析，益生菌联合EN可降低脑卒中后肺、胃肠道和尿路感染的发生率，治疗效果优于单纯EN组。在使用益生菌制剂后，有益菌数量的增加能够防止肠道菌群移位，参与形成并保护肠道黏膜屏障，维持正常的肠道功能。因此，益生菌对缺血性脑卒中的疗效已得到研究证据的支持，值得临床应用和推广。

3.2 粪便微生物群移植(FMT) FMT是将健康供者的粪便放入另一患者的胃肠道，直接改变受者的肠道菌群，获得治疗效益的方法。FMT是目前最有效的肠道菌群干预方法，可通过肠道菌群介导的免疫、内分泌、代谢及神经通路影响神经疾病的症状或进展。研究发现，通过移植富含SCFAs的粪便细菌干扰肠道菌群，增加丁酸含量，是治疗缺血性脑卒中的有效方法。动物模型研究显示，缺血性脑卒中后，将年轻小鼠的粪便移植灌胃改变老年卒中小鼠的肠道微生物群，可以逆转老年小鼠卒中后的不良恢复。Singh等发现，脑卒中后通过FMT可有效地诱导微生物群落正常化，从而在脑卒中后发挥神经保护功能，显著减少了大脑卒中后的损伤。以上结果说明FMT可增加SCFAs含量、重建肠道微生态及恢复肠道菌群正常组成，对缺血性脑卒中具有潜在的有益作用。目前，临床上关于FMT对缺血性脑卒中疗效的研究较少，应多开展双盲随机对照试验评估FMT对卒中患者的短期或长期疗效。

3.3 其他 TMAO是缺血性脑卒中的危险因素，也是缺血性脑卒中的预防和治疗的新靶点。白藜芦醇是一种天然植物抗毒素，可通过降低TMAO水平和增加肠道菌群重塑抑制肝胆酸的合成，从而减弱TMAO诱导的动脉粥样硬化。在动物模型中，CutC/D抑制剂可显著降低血浆TMAO水平，并可抵抗饮食诱导的血小板高反应性和血栓形成，有效预防心脑血管动脉粥样斑块形成。随着肠道菌群各种生物标志物在缺血性脑卒中所起的作用被广泛评估，未来将发现更多的治疗靶点。

综上所述，肠道菌群及其代谢产物是影响缺血性脑卒中的发生、预后及治疗的重要因素。肠道菌群失调可通过影响小胶质细胞活性，促进动脉粥样硬化，增加缺血性脑卒中的患病风险。缺血性脑卒中发生后，通过应激反应、自主神经系统、体液等途径影响患者肠道菌群的组成、数量及位置。此外，肠道菌群及其代谢产物不仅可预测脑卒中的预后，还能通过影响卒中后炎症反应来改变卒中预后。因此，加强对肠道菌群的研究是有效预防和诊疗缺血性脑卒中的关键。肠道菌群的靶向修饰可能对缺血性脑卒中有短期或长期保护，需要进行多中心、大样本的纵向研究和随机对照试验，探索靶向微生物群是否可以产生新的治疗策略。肠道菌群是人体内不可或缺的一部分，将其作为新的靶点，对缺血性脑卒中预防和治疗是一项值得未来继续探索的医学研究。