sST2对ACS早期危险分层及不良心血管事件预测价值的Meta分析

冯 娟，闫奎坡，，朱翠玲，，孙彦琴，，郭雨晴，徐亚洲，刘 刚

急性冠脉综合征(ACS)是心血管科常见的急危重症，是引起冠心病病人死亡的主要原因，其中，急性心肌梗死(AMI)是引起心源性猝死的首要原因。根据临床发病特点不同ACS可分为不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。近年来，不良心血管事件(心源性死亡、非致死性再发AMI、心力衰竭等)的发生使冠心病病人的致残率、致死率逐年上升，严重危害我国社会经济发展和居民生活质量。随着绿色通道的不断完善，病人在发病6 h内能得到有效的急诊冠状动脉血运重建，挽救了生命，但是，仍有病人有效血运重建后出现心功能不全，甚至死亡，发生不良心血管事件的风险仍然很高。因此，如何对ACS病人进行早期识别、对高危病人进行疾病危险分层和不良心血管事件的预测，及早给予强化治疗和密切临床随访，对改善病人预后、降低死亡率具有重要的临床意义。目前已发现很多预测指标，如公认的心脏生物标志物N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白I(cTnI)，但是这些指标的测量都有些滞后，所以，仍需要探寻新的生物指标对ACS进行早期预测和预后评估。最新研究发现，可溶性致癌抑制因子2(sST2)可早期预测ACS危险分层、梗死后心肌重塑、左室功能和病人预后，与cTnI结合有着更好的预测价值[1-3]。NT-proBNP和sST2是评价心功能的有效指标，具有同等的临床意义，但是，NT-proBNP易受年龄和肾功能的影响，sST2相对比较稳定，不受年龄和肾功能的影响，已被引入2013年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)心力衰竭指南推荐的生物标志物之中。因此，本研究全面检索了sST2与ACS相关的病例对照研究文献，并对其进行系统评价，以期为sST2在ACS病人早期危险分层和不良心血管事件中的预测价值提供进一步的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 公开发表的sST2水平与ACS相关性的病例对照研究，并可提取样本量、均数及标准差等数据的文献。

1.1.2 研究对象 所有纳入病人均符合ACS相关诊断标准，参照2015年ACC/AHA《急性冠脉综合征诊疗指南》、2015年欧洲心脏病学会(ESC)《非ST段抬高型急性冠脉综合征的管理指南》、2017年ESC《ST段抬高型急性心肌梗死病人的管理》、2015年中华医学会心血管病学分会制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》和2016年《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》。病人有典型的临床表现、心电图和心肌坏死标志物异常，并行冠状动脉造影进行明确诊断。

1.1.3 文献排除标准 ①无法获取全文信息的会议摘要或重复发表的文献；②数据不完整或无法获取原始数据文献；③非中文、英文文献。

1.2 文献检索策略 使用逻辑符号“并含、或含、与、或”对检索词“可溶性基质裂解素2”“可溶性致癌抑制因子2”“可溶性生长刺激表达基因蛋白2”“sST2”“急性冠脉综合征(ACS)”“急性心肌梗死(AMI)”“急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)”“急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)”“不稳定型心绞痛(UA)”进行组合，全面检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)中文数据库；使用逻辑符号“AND，OR”对检索词“soluble suppression of tumorigenicity 2”“soluble growth stimulation expressed gene 2”“sST2”“acute coronary syndrome”“ACS”“acute myocardial infarction”“AMI”“ST-elevation myocardial infarction”“STEMI”“non-ST-elevation myocardial infarction”“NSTEMI”“unstable angina”“UA”进行组合，全面检索PubMed、the Cochrane Library外文数据库。对检索到的文献的参考文献进行查阅，并进行补充。检索时限从各数据库建库至2020年12月。

1.3 文献筛选与提取 由两名研究者独立搜索并筛查文献，根据预先制作的数据提取表进行数据提取，提取内容包括：①文献基本信息，包括作者、发表年份、期刊名称；②研究对象的基本情况、生物标志物sST2的检测方法和时间、随访时间和随访期间病人的具体治疗方案；③提取ACS组与对照组sST2定量资料的均数、标准差及样本量等。如出现分歧通过讨论解决。

1.4 统计学处理 使用 Review Manager 5.3专用软件对收集资料进行Meta分析。定量资料若基于同一测量方法或单位采用均方差(mean difference，MD)效应测量指标，若按不同测量方法或单位则用标准化均方差(standard mean difference，SMD)效应测量指标，均以效应值及其95%置信区间(CI)表示。统计学异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小，若P>0.10且I2≤50%，则采用固定效应模型，若P≤0.10且I2>50%，说明统计学异质性明显，亚组分析寻找异质性的来源，并通过P值评价异质性是否显著，若亚组分析处理后还存在异质性，则采用随机效应模型进行 Meta分析，并制作森林图，采用倒漏斗图对文献进行发表偏倚判断。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本信息 最终纳入12项研究[4-15]，其中2篇英文文献[4-5]，10篇中文文献[6-15]。文献筛选流程见图1。共涉及2 135例受试者，对照组457例，ACS病人1 678例。其中，6篇文献[7-8，10，12，14-15]报道了sST2水平与UA的相关性，3篇文献[7，14-15]报道了sST2水平与NSTEMI的相关性，5篇文献[7，9，11，14-15]报道了sST2水平与STEMI的相关性，4篇文献[8，10，12-13]报道了sST2水平与AMI的相关性，8篇文献[7-13，15]报道了对照组与ACS病人sST2水平的相关性，3篇文献[7，14-15]报道了UA与NSTEMI病人sST2水平的相关性，3篇文献[7，14-15]报道了UA与STEMI病人sST2水平的相关性，3篇文献[8，10，12]报道了UA与AMI病人sST2水平的相关性，3篇文献[7，14-15]报道了NSTEMI与STEMI病人sST2水平的相关性，7篇文献[4-6，8-9，11，13]报道了随访期间发生不良心血管事件(MACE+)和未发生不良心血管事件(MACE-)的ACS病人sST2水平的相关性。纳入文献基本资料及结果见表1～表4。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究对象为STEMI和AMI病人不同年龄、性别MACE发生的基本情况

表2 纳入研究对象为UA和AMI病人的研究的基本信息

表3 纳入研究不同疾病类型组sST2水平

表4 纳入研究有无MACE发生组sST2水平

2.2 Meta分析结果

2.2.1 ACS组与对照组sST2水平比较 8篇文献[7-13，15]报道了ACS组与对照组sST2水平相关性，共纳入1 614例病人(UA病人200例，NSTEMI病人56例，STEMI病人353例，AMI病人259例，对照组746例)。各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=100%)，采用随机效应模型进行效应量合并分析，结果显示，ACS组sST2水平高于对照组，差异有统计学意义[MD=20.81，95%CI(16.75，24.88)，Z=10.04，P<0.000 01]；UA组[MD=12.33，95%CI(5.42，19.23)，Z=3.50，P=0.000 5]、NSTEMI组[MD=22.65，95%CI(19.24，26.06)，Z=13.01，P<0.000 01]、STEMI组[MD=21.32，95%CI(8.58，34.06)，Z=3.28，P=0.001]、AMI组[MD=31.05，95%CI(14.05，48.04)，Z=3.58，P=0.000 3]sST2水平均高于对照组。详见图2。

图2 ACS病人与健康对照者sST2水平比较的森林图

2.2.2 ACS组内亚组间sST2水平比较 6篇文献[7-8，10，12，14-15]对UA、NSTEMI、STEMI、AMI病人亚组间sST2水平进行了比较，共纳入597例病人(UA病人242例，NSTEMI病人97例，STEMI病人127例，AMI病人131例)。Meta分析结果显示，NSTEMI组[MD=17.18，95%CI(4.08，30.28)，Z=2.57，P=0.01]、STEMI组[MD=38.56，95%CI(9.94，67.18)，Z=2.64，P=0.008]、AMI组[MD=9.39，95%CI(3.92，14.86)，Z=3.37，P=0.000 8]sST2水平高于UA组，STEMI组sST2水平高于NSTEMI组[MD=17.61，95%CI(0.89，34.34)，Z=2.06，P=0.04]。详见图3。

图3 ACS病人亚组间sST2水平比较的森林图

2.2.3 ACS病人MACE与sST2水平的相关性 7篇文献[4-6，8-9，11，13]报道了随访期间发生MACE和未发生MACE的ACS病人sST2水平的相关性，共纳入1 131例病人(MACE+组229例，MACE-组902例)。Meta分析结果显示，MACE+组sST2水平高于MACE-组[SMD=2.42，95%CI(1.22，3.61)，Z=3.95，P<0.000 1]；对ACS病人MACE随访时间进行亚组分析，亚组间sST2水平差异有统计学意义(P=0.004)。详见图4。

图4 MACE+组和MACE-组sST2水平比较的森林图

2.3 敏感性分析及发表偏倚 应用逐个剔除研究的方法，对结局指标合并效应量进行敏感性分析，结果并未发生改变，说明Meta分析结果较稳定。对相关文献进行发表偏倚分析，结果显示漏斗图不对称，说明存在发表偏倚。详见图5。

图5 纳入研究发表偏倚漏斗图

3 讨 论

ACS是临床常见的急危重症，病情凶险，致死率较高。随着心血管危险因素的暴露，ACS发病率逐年上升，居高不下，已成为威胁人类健康的主要杀手。因此，对ACS病人进行早期危险分层和不良心血管事件评估，及早采取预防和控制措施具有积极的临床意义。血清心脏生物标志物检测快捷、方便，是ACS早期诊断和疾病预后评估的重要手段。因此，探寻新的更有价值的ACS预测因子对降低ACS死亡率、MACE发生率和改善病人预后具有重大意义。sST2是白细胞介素(IL)-1受体家族成员之一，与心血管疾病的发生、发展密切相关，在自身炎症反应中发挥重要作用，主要由心肌细胞和心脏成纤维细胞受到外界机械牵拉刺激下产生的一种心肌蛋白，分为可溶性ST2和跨膜型ST2(ST2L)两种形式，IL-33是ST2L的功能配体，IL-33/ST2L信号通路对心血管具有保护作用，可参与炎症反应、动脉粥样硬化、心肌纤维化和心脏重塑等过程[16-17]。心肌损伤时sST2水平升高，可竞争性与IL-33结合，阻断IL-33/ST2L的心血管保护作用[18]，激活心肌成纤维细胞参与心肌重塑。研究证实，基线sST2水平升高是心肌梗死程度、左室射血分数(LVEF)及预后关联的重要因素[19]。对AMI和急慢性心力衰竭的病情及预后评价具有较好的预测价值[20-21]，可反映心肌细胞纤维化和心室重构程度，其水平的高低对ACS病人发生MACE的预测、心功能和预后的评估具有重大意义[22-23]。

sST2作为一种新型的心脏生物标志物，在ACS病人诊疗过程中有着重要的临床意义。研究首次发现sST2 水平与LVEF呈负相关，高水平的sST2病人出现LVEF下降[24]。基线 sST2 水平升高与心肌梗死面积、心肌重塑程度呈正相关，可作为病人病情预后的关键预测因素。研究显示，基线 sST2 水平升高是心肌梗死病人30 d内发生心源性死亡和心力衰竭的独立预测因素[25]，对病人左室功能的评估作用优于NT-proBNP，或与NT-proBNP结合可提高病人死亡预测价值。本研究Meta分析结果显示，ACS组(包括UA、NSTEMI、STEMI、AMI病人)血清sST2水平明显高于对照组；ACS组内亚组间分析显示，NSTEMI、STEMI、AMI病人血清sST2水平明显高于UA病人，STEMI病人sST2水平高于NSTEMI病人，结果提示sST2水平与ACS的风险程度相关，随着ACS病人病情严重程度的增加，sST2水平随之增加，可能有助于ACS早期诊断和疾病危险分层。MACE是影响ACS病人心功能和预后的主要危险因素，随访期间MACE+组ACS病人sST2水平明显高于MACE-组，提示高水平的sST2可能是ACS病人发生MACE的独立预测因子。因此，sST2水平升高是合理推测心肌受损程度与MACE关系的重要因素，对进一步筛选高危病人、降低死亡风险和改善病人预后具有重大意义。

本研究的局限和不足：①纳入研究样本量较少，且部分回顾性研究分析可能存在一定的人为偏倚，会使研究结果存在一定的偏差；②部分研究纳入的健康对照组来源于医院体检人群，非社区随机对照，研究间可能存在一定的异质性；③研究间sST2检测水平和时间的不同，以及多数研究未提到病人随访期间的具体治疗方案，可能增加研究间异质性。

综上所述，本研究利用Meta分析系统评价了sST2与ACS的相关性，对临床ACS的早期危险分层和不良心血管事件预测具有一定的参考价值。因此，sST2可作为预测ACS的重要生物标志物，与cTnI、NT-proBNP等相关指标结合可能提高ACS病人的早期诊断，对高危的ACS病人进行危险分层和不良心血管事件具有预测价值。但受纳入文献质量、数量限制以及偏倚风险存在，会过高评估sST2在ACS中的应用价值，有待大数据、高质量、前瞻性随机对照研究来进一步证实，以进一步提供更高的循证医学证据，指导ACS临床诊断与治疗。