影响原发性醛固酮增多症患者术后血压和血钾结局的术前因素

郭超英,童 睿,郭浩楠,宋文斌,秦 皓,许 静，崔 巍

(西安交通大学第一附属医院：1.老年内分泌科；2.泌尿外科；3.周围血管科，陕西西安 710061)

近年来由于血浆醛固酮/肾素活性(aldosterone/renin activity ratio,ARR)在原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism, PA)筛查中的应用推广，PA的检出率大幅提高，其占全部高血压患者的5%～10%，占难治性高血压患者的20%[1-4]。PA是由肾上腺分泌过量的醛固酮，体内排钾保钠，血容量增加，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性受抑的一种疾病，临床主要表现为高血压和低血钾。与原发性高血压相比，PA患者对心脑血管等靶器官危害性更大[5]。及时诊治可以有效改善PA患者的临床症状及预后。PA的分型主要有特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism, IHA)、醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma, APA)及单侧肾上腺增生(primary adrenal hyperplasia, PAH)。其治疗方式主要包括手术治疗和药物治疗，其中单侧病变建议腹腔镜下病变侧肾上腺切除术，术后血压的控制率(血压正常)为17.00%～74.56%，改善率(血压下降)为45.50%～91.23%[6-8]。目前国内对PA患者接受手术治疗后的结局评价研究较少[9]。因此，本研究通过对PA患者的临床特征及治疗结局进行分析，以期评价PA患者接受手术治疗的疗效，识别不同结局的可能术前影响因素。

1 资料与方法

1.1 资料收集采用电子病历系统回顾性采集2016年1月1日-2020年8月30日期间就诊于西安交通大学第一附属医院确诊为PA并接受手术治疗的患者临床资料，并进行随访，观察其治疗3月后血压、血钾缓解情况。采集的信息包括：术前的人口学资料、高血压病史、既往具体用药情况、有无低钾、肌酐、24 h尿蛋白、是否合并左室肥厚、射血分数、筛查试验及确诊试验的激素水平、影像学资料及术后的病理结果、血压及血钾缓解情况等。纳入标准：①临床资料及随访资料完整。②PA诊断符合2016年美国内分泌指南诊断标准[10]，主要根据临床表现、筛查试验和确诊试验来诊断，依据肾上腺计算机断层扫描(computed tomography，CT)或 肾上腺静脉采血(adrenal venous sampling，AVS)结果分型。具体标准为：ARR筛查试验至少1种确认试验(+)，包括生理盐水输注试验(saline infusion test，SIT)和卡托普利试验(captopril challenge test，CCT)。③年龄18～70岁。最终112例PA患者符合纳入标准。

1.2 方法

1.2.1分组 112例PA患者均有肾上腺CT检查结果，取得患者及家属知情同意且排除手术禁忌后，行腹腔镜下病变侧肾上腺切除术，均有病理结果，依据肾上腺CT、AVS结果及病理结果诊断为醛固酮瘤(APA)、单侧肾上腺增生(PAH)或特发性醛固酮增多症(IHA)。将APA和PAH患者归为单侧肾上腺病变组(97例)，将IHA归为双侧肾上腺病变组(15例，药物治疗效果不佳)。

1.2.2手术治疗血压结局评价 参考2017年柳叶刀杂志发表的原发性醛固酮增多症外科结局 (primary aldosteronism surgical outcome, PASO)国际共识文献评估术后血压缓解情况[7]。血压完全缓解指术后无需任何降压药，血压完全正常；血压部分缓解指口服较少的降压药(剂量或种类较前较少)可使血压降低或与前持平，或口服相同量降压药，血压较前下降；血压不缓解指口服相同或更高剂量的降压药，血压与前持平或较前升高。血钾结局评价：手术治疗后血钾浓度处于正常范围(3.5～5.5 mmol/L)，称为血钾缓解；治疗后低钾血症存在(患者有多次复查的血钾值，其中1次血钾小于3.5 mmol/L)，称为血钾不缓解。

1.2.3主要影响因素及其定义 纳入年龄为18～70岁的PA患者。一般非同日测量3次血压值收缩压≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg或既往高血压病史正服用降压药物其血压正常诊断为高血压。高血压病程：初次诊断为高血压到此次手术入院当天所持续的时间。患者病程中有多次检测的血钾值，至少有1次血钾小于3.5 mmol/L，归为有低钾病史；1次或多次检测血钾浓度均在正常范围内(3.5～5.5 mmo/L)，归为无低钾病史。肌酐(creatinine，Cr)，是肌肉在人体内代谢的产物，主要由肾小球滤过排出体外，患者此次入院后术前通过抽血化验肾功(包括肌酐)所测定。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，男性的肾小球滤过率(mL/min)=(140-年龄)×体质量(kg)×1.23/血肌酐(μmol/L)；女性的肾小球滤过率(mL/min)=((140-年龄)×体质量(kg)×1.04/血肌酐(μmol/L)。身体质量指数(body mass index，BMI)等于体质量(kg)/身高(m)2。PA分型主要根据肾上腺CT、AVS结果及术后病理结果综合评估进行分型，将肾上腺病变分为单侧病变和双侧病变两类。

2 结 果

2.1 基线资料比较112例手术治疗的PA患者中，男性40.18% (45/112)，女性59.82% (67/112)，平均年龄(47.68±12.05)岁。所有患者均患有高血压，其中高血压3级占71.43% (80/112)，高血压病程中位数5.00 (2.00,10.00)年。81.25% (91/112)患者有低钾血症。

2.2 PA患者血压、血钾结局及比较接受手术治疗的112例PA患者，其血压完全缓解率为56.25%(63/112)，部分缓解率为39.29%(44/112)，不缓解率为4.46%(5/112)。91例有低钾病史的PA患者，术后血钾缓解率为92.31%(84/91)，不缓解率为7.69%(7/91)。

2.3 不同血压结局的可能影响因素将112例PA患者按血压缓解情况进行分组，比较其一般资料及生化特点，三者在年龄、高血压病程、分型、有无低钾病史、BMI、eGFR、Cr等方面不全相同(P均<0.05)。三者在性别构成、高血压分级、个人史、血压最高值、有无左室肥厚、血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration，PAC)、ARR、射血分数(ejection fraction，EF)、血浆肾素浓度(plasma renin concentration，PRC)、24 h尿蛋白等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具体如表1。

上述结果有统计学差异的指标进一步两两比较。与血压部分缓解组相比，完全缓解组更年轻、肌酐更低、eGFR更高、高血压病程更短(P均<0.05)，二者在低钾病史、分型、BMI方面差异无统计学意义。与血压不缓解组相比，完全缓解组单侧病变所占比例更高、高血压病程更短、BMI更低(P均<0.05)，二者在年龄、有无低钾病史、eGFR、Cr方面差异无统计学意义。

我们采用多因素logistic回归(LR向前法)分析来识别与血压结果有关的术前因素，将上述单因素分析结果有差异的自变量纳入多因素回归分析中，具体包括年龄、高血压病程、分型、肌酐、低钾病史、BMI及eGFR，结果发现低钾病史、eGFR是与血压完全缓解的独立影响因素。具体如表2所示。

表2 112例PA患者术后不同血压结局影响因素的logistic回归分析

2.4 不同血钾结局的可能影响因素91例有低钾病史的接受手术治疗的PA患者，按血钾缓解情况进行分组比较一般资料及生化特点。与血钾不缓解组相比，缓解组单侧病变所占比例更高(92.86%vs.42.86%，P<0.05)，二者在人口学资料、高血压分级、个人史、血压最高值、病程、BMI、eGFR、EF、有无左室肥厚、高血压三项、24 h尿蛋白、Cr等方面差异无统计学意义(P>0.05), 具体如表3。我们采用logistic回归分析来识别与血钾结局有关的术前因素，将上述单因素分析结果有差异的自变量纳入回归分析中，具体包括分型(单双侧)，结果发现分型为血钾缓解的影响因素。

表3 手术治疗后血钾不同结局的91例有低血钾病史的PA患者临床特点比较

3 讨 论

近年来由于PA诊断技术日趋提高，其检出率也显著提高，PA已成为继发性高血压的常见病因。同时PA是目前少数的经治疗可明显缓解的继发性高血压病因之一[10]。虽然高血压不是PA的唯一症状,但高血压可引起心脑肾等靶器官受损，故有效控制血压是PA治疗的首要目标。

既往虽然有一些研究报道了单侧肾上腺切除术后PA患者的结局，但是这些研究使用不同的或定义不明确的结局标准来评估治疗结果，造成各研究结果间差异大，且可能高估或低估了实际结果的影响[7]。此外，由于缺乏标准化的结局标准，难以解释不同研究之间血压缓解情况的差异。在本研究中，我们参照2017年发表于柳叶刀的一项关于国际队列中对单侧PA肾上腺切除术后的缓解率分析的国际共识制定了结局标准。同时依据规范的标准分别随访了患者血压、血钾的缓解情况及用药情况，发现术后血压完全缓解率为56.25%～59.82%，与共识报道的血压完全缓解率17%～62%相符。此外，本研究结果还显示双侧病变PA患者接受手术治疗后有40%患者获得了血压的完全缓解，60%患者的低钾血症得到纠正，因此对药物治疗效果较差的双侧PA患者，手术治疗也可能是一种可选方式，但这一观点尚需进一步深入研究及验证。既往对手术治疗的结局评价多针对单侧PA患者，本研究手术组患者并非全部为单侧PA患者，还包括15例药物治疗效果不佳的双侧PA患者，因此血压及血钾缓解率可能被低估。本研究中90%以上的患者获得了血压改善(完全缓解或部分缓解)，提示手术治疗可为大多数PA患者带来临床益处，因为血压的降低(无论有无减少降压药物的使用)可以改善长期心脑肾血管结局。以往研究结果发现术后血钾的缓解率为83%～100%,我们的研究结果92.31%～97.80%与其相近[7]。

既往分析PA患者手术疗效影响因素的研究结果大多提示男性、高血压家族史、肥胖、使用降压药量多、高龄、高醛固酮、高血压病程长、术前血压高、低eGFR或高ARR以及动脉硬化是患者术后血压难控制的危险因素[11]。本研究分析指出了5个可能与血压完全缓解有关的因素：Cr、eGFR、年龄、高血压病程、BMI。本研究表明，与双侧病变组患者相比，单侧病变组手术治疗后血压缓解率及血钾缓解率更高，这一结果与PA指南的结论[11](单侧病变推荐手术治疗)相符。年轻患者及病程短的PA患者更有可能获得血压的缓解。BMI较高患者血压不缓解率更高，这一发现的原因目前尚不清楚，可能与肥胖症患者的醛固酮水平较高有关。高Cr和低eGFR患者在治疗后更有可能出现血压的不缓解，提示过量的醛固酮对肾功有一定影响。此外，我们的研究发现低血钾、eGFR是血压完全缓解的独立影响因素。同时既往有研究报道低血钾PA患者较正常血钾PA患者预后不良[12]。因此伴低血钾的PA患者手术获益更高。

本研究的效用在于不仅研究结果可用于临床及科学研究结果数据的比较，还可作为评估诊断质量的指标。肾上腺切除术的血钾结果主要取决于单侧PA的正确诊断和单侧肾上腺切除术，去除醛固酮过量的来源可使血钾异常得到纠正。因此，血钾的完全缓解可反映对单侧PA的正确诊断及治疗。血钾的缓解有助于识别那些患有双侧PA且双侧醛固酮产生不对称的患者。

相比之下，影响血压结果的因素较复杂，取决于多种因素，血压结果不仅取决于醛固酮分泌的正常化，还取决于由先前的醛固酮诱发的高血压的持续时间以及长期高血压所致的血管损害和肾脏变化。另外，潜在的原发性高血压以及肥胖等因素亦可能影响血压结果。某些患者在手术治疗后血钾可缓解而血压只能部分缓解，仍需要持续的降压治疗。

本研究属于回顾性的描述性研究，不足之处在于随访样本量较小。另外因复诊条件受限或检测方法差异等导致无法评估这些患者的术后血浆醛固酮、肾素水平。国外一些最新的研究对PA患者的远期结局(包括肾脏、心血管等靶器官损害)进行了评价，但结论不尽相同。本研究仅对PA患者治疗的近期结局(血压、血钾治疗效果)进行了评价，是否能改善PA患者的远期结局(包括对肾脏、心脑血管等靶器官的危害)还需进一步的观察。

综上所述，对高血压群体进行PA的筛查和分型诊断，并制定相应的治疗方案可以明显改善PA患者的症状及预后。本研究结果显示PA患者手术治疗的缓解率均较高，50%以上的患者接受治疗后获得了血压的完全缓解，80%以上的患者低钾血症得到纠正，血钾缓解比血压缓解更为普遍。较双侧病变者，单侧病变血压及血钾缓解率更高。因此对PA患者单侧病变的准确分型非常重要，其中AVS是判定PA亚型最可靠的方法，特别是当临床判断与影像学检查结果不符时，可使单侧病变患者正确地接受手术治疗。同时建议对PA患者的远期结局(相应的临床事件及靶器官损害情况)进一步评估。本研究结果可以为临床医生评价PA患者接受手术治疗的疗效及预后提供一定程度参考。