沙库巴曲缬沙坦钠治疗老年射血分数保留的心力衰竭合并肾功能不全患者的疗效观察

马潇泓，王鸣，张维

复旦大学附属华东医院心内科，上海市老年医学临床重点实验室，上海 200040

射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者心脏收缩能力正常，但松弛性和顺应性下降，可有一系列典型表现，其中劳力性呼吸困难会逐渐发展至端坐呼吸、难以平卧、夜间阵发性呼吸困难等，同时伴乏力和下肢水肿。我国人口老龄化趋势不断加剧，老年HFpEF 患者合并肾功能不全的情况越发常见，且肾功能不全的患者治疗难度更大［1-3］。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）以及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂是临床上HFpEF 患者的常用药物，后者已被列为治疗心力衰竭的I 类推荐类别，可有效控制死亡风险［4-5］，但目前相关研究仍较少，且该类药物对老年患者其他生化指标（如心功能、肾功能及炎症因子）的改善有待于进一步明确。本研究以老年HFpEF 合并肾功能不全患者为对象，拟观察沙库巴曲缬沙坦钠的疗效，以期为该类群体的治疗方案及评估指标选择提供一定依据。

1 资料与方法

1．1 一般资料回顾性分析2020年1月—2021年6月复旦大学附属华东医院住院治疗的老年HFpEF 合并肾功能不全患者。纳入标准：（1）年龄≥70 岁；（2）符合HFpEF 相关诊断标准［6］；（3）N 末端B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-typenatriuretic peptide，NT-proBNP）≥900 ng/mL，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 为60～89 mL·min－1·（1.73 m2）－1。排除标准：（1）收缩压＜95 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；（2）血管神经性水肿；（3）超声证实肾血管狭窄。共纳入112 例受试者，年龄70～86 岁，平均（77.6±5.2）岁。依据治疗方案分为观察组（n＝53）和对照组（n＝59），2 组性别、年龄和纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级等差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2 组一般资料比较［例（%）］

1．2 方法2 组均给予一致的基础处理，涵盖利尿剂和醛固酮受体拮抗剂等抗心衰药。对照组口服氯沙坦钾片（0.1 g，浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20143030）50 mg，1 次/d。观察组则服用沙库巴曲缬沙坦钠片（50 mg，瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20190001），收缩压≤100 mmHg 者50 mg（4 周内增加至100 mg），2 次/d；收缩压＞100 mmHg 者100 mg，2 次/d。2 组疗程均为24 周。

1．3 观察指标

1.3.1 临床疗效［7］（1）显效：NYHA 分级提高I～II 级，且6 min 步行距离≥375 m；（2）有效：NYHA 分级提高I 级，且6 min 步行距离≥300 m；（3）无效：上述标准均不达标。临床有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 心功能及生物标志物 通过心血管超声系统（飞利浦Epic 7c）测定治疗前、后的LVEF 和左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。治疗前、后抽取患者静脉血，检测NT-proBNP 和脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）。

1.3.3 肾功能及炎症因子 比较2 组治疗前、后的eGFR、超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。通过慢性肾脏病流行病学合作研究［8］公式测得eGFR。

1.3.4 不良反应发生率 不良反应主要包括症状性低血压、高钾血症或血管性水肿等。不良反应发生率＝不良反应例数/总例数×100%。

1．4 统计学分析数据分析采用SPSS 20.0，计数资料以例数（%）描述，组间比较通过χ2或连续校正χ2检验；计量资料经检验均符合正态分布，通过均数± 标准差（±s）表示，组间比较通过独立样本t 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2 组临床疗效比较观察组显效12 例、有效40例、无效1 例，对照组显效9 例、有效42 例、无效8 例。观察组临床疗效优于对照组，但2 组临床有效率差异无统计学意义（98.11% vs 86.44%，P＝0.055）。

2．2 2 组心功能及生物标志物水平比较治疗前，2组LVEDD、LVEF、NT-proBNP 和BNP 差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，2 组治疗后LVEF升高、LVEDD 减小、NT-proBNP 和BNP 降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。2 组LVEF、LVEDD、NTproBNP 和BNP 治疗前后的差值差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组心功能及生物标志物水平比较（±s）

表2 2 组心功能及生物标志物水平比较（±s）

注： 与同组治疗前比较，*P＜0.05。

_项目_________________________________________________________________________________________________________________________________对照组（n_＝59）_观察组（n_＝53）_t_P LVEF （%）治疗前 52.70 ±2.03 51.23 ±1.45 1.606 0.135治疗后 57.63 ±3.06* 62.44 ±2.50* 6.665 0.001差值 4.95 ±0.85 8.77 ±1.31 18.080＜0.001 LVEDD （mm）治疗前 62.32 ±4.02 62.14 ±4.05 0.236 0.814治疗后 56.47 ±4.47* 52.37 ±6.63* 3.871 0.001差值 5.65 ±1.42 9.40 ±1.47 13.698＜0.001 NT-proBNP （ng·L －1）治疗前 2 811.26 ±258.63 2 831.42 ±246.72 0.421 0.675治疗后 1 062.14 ±220.42* 961.42 ±172.56* 2.671 0.009差值 1 744.69 ±209.55 1 870.36 ±174.31 3.428 0.001 BNP （pg·mL －1）治疗前 827.25 ±40.65 829.04 ±40.51 0.233 0.816治疗后 522.69 ±38.46* 489.25 ±40.25* 4.494 0.001___差值 303.69 ±27.48 338.55 ±30.60 6.315＜0.001

2．3 2 组肾功能及炎症因子表达比较治疗前，2 组eGFR、hs-CRP 和TNF-α 差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，2 组治疗后eGFR、hs-CRP 和TNF-α 降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。2 组eGFR、hs-CRP 和TNF-α 治疗前后的差值差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组肾功能及炎症因子表达比较（±s）

表3 2 组肾功能及炎症因子表达比较（±s）

注： 与同组治疗前比较，*P＜0.05。

_项目 对照组（n＝59） 观察组（n＝53） t P eGFR ［mL·min －1·（1.73 m2） －1］治疗前 66.72 ±14.28 65.61 ±10.42 0.260 0.795治疗后 46.46 ±9.83* 54.05 ±10.02* 4.043 0.001差值 20.16 ±3.66 11.32 ±2.07 29.743＜0.001 hs-CRP （mg·L －1）治疗前 8.63 ±2.02 8.60 ±1.96 0.080 0.937治疗后 4.25 ±1.26* 3.02 ±0.72* 6.247＜0.001差值 4.26 ±0.98 5.45 ±1.22 5.649＜0.001 TNF-α （ng·mL －1）治疗前 35.05 ±7.69 36.33 ±8.26 0.849 0.938治疗后 22.47 ±5.32* 17.17 ±3.25* 6.275＜0.001差值 12.86 ±3.40 19.80 ±3.64 10.392＜0.001

2．4 2 组不良反应发生率比较观察组出现1 例高钾血症、3 例症状性低血压，对照组高钾血症1 例、症状性低血压5 例、血管性水肿1 例。2 组不良反应发生率差异无统计学意义（7.55% vs 11.86%，P＝0.443）。

3 讨论

研究显示［9］，老年HFpEF 合并肾功能衰竭患者多伴有利尿剂抵抗、ACEI 无法使用、洋地黄中毒和血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）用药中断等情况，提示肾功能受损程度可能与心力衰竭预后相关。随着HFpEF 病情加重，ACEI 和利尿剂等使用剂量也会增大，一定程度上加速了肾功能恶化风险［10］。因此，临床上急需寻找在有效治疗心衰基础上能改善肾功能或减轻肾脏损伤的药物。

老年HFpEF 患者发病时机体会出现心肌细胞肥大或纤维化等不良病理变化［11-12］。BNP 是一种多肽类物质，能够有效扩张心脏血管、控制心肌细胞肥大、促进肾脏排钠、降低醛固酮分泌速度、改善肾内压［13-14］。有学者认为BNP 对心、肾及血管均有较好的保护作用，因而有利于心衰合并肾功能不全的患者［15］，提高心衰患者体内BNP 可作为合并肾功能不全者的另一种治疗策略［16］。阻断人体内具备降解BNP 作用的脑啡肽酶，可提高机体内部BNP 系统活性，并以此激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），最终发挥治疗HFpEF 合并肾功能不全的良好效果［17］。

本研究观察组所用药物由沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）与缬沙坦（ARB 类药物）构成［18］。研究显示［19］，沙库巴曲除了能抑制脑啡肽酶外，还能降低BNP 分解速度，且沙库巴曲活性代谢成分能改变诸多血管活性肽水平，维持抗纤维化、抗氧化及炎症因子的功效，因而可以扩张血管，抑制交感神经兴奋、心肌纤维化和心肌肥大。此次研究，观察组疗效略优于对照组，但2组临床有效率差异无统计学意义，可能与本次研究纳入样本量较小有关。同时，2 组LVEDD、LVEF、NTproBNP、BNP、hs-CRP 及TNF-α 治疗前后的差值差异有统计学意义，提示应用沙库巴曲缬沙坦钠效果更为显著，不仅能改善心功能还能减轻药物对肾脏的损伤，对缓解炎症反应也有较为积极的作用。现已证实［20］，沙库巴曲缬沙坦钠片可产生肾功能保护效果，对改善心力衰竭患者血肌酐、胱抑素C 等指标有明显效果，能抑制或阻断近/远端肾脏中钠的再吸收，增加尿流量及随尿排出的钠含量，继而保护肾脏。值得一提的是，缬沙坦可抵消因RAAS 激活所引起的负面效应，舒张血管［21］。因此，理论上HFpEF 合并肾功能不全患者应用沙库巴曲缬沙坦钠不仅能有效减轻利尿剂及ARB 等药物的不良反应，还能发挥较好的保护肾脏作用。根据本次研究，2 组患者治疗后eGFR 均不同程度下降，提示患者肾功能改善有限，病情仍有所进展，与既往报道有所出入，考虑本组患者≥75 岁比例较高，且多伴有各类基础疾病。李明轩等［22］认为无论有无合并肾功能不全，65 岁及以上老年人群eGFR更低，且更易出现肾功能障碍，也是该类群体死亡的危险因素之一。刘慧等［23］则证实糖尿病和高血压等基础疾病与患者肾功能损伤密切相关，且为肾功能进展的危险因素。但本次研究观察组eGFR 下降幅度小于对照组，证实沙库巴曲缬沙坦钠有助于控制肾功能进展。且2 组不良反应发生率未见差异，可见沙库巴曲缬沙坦钠和氯沙坦治疗老年患者安全有效。本研究受条件限制未针对患者的年龄进一步细化分层开展对比研究，沙库巴曲缬沙坦钠对肾功能的影响机制有待于进一步探究。

综上，沙库巴曲缬沙坦钠治疗老年HFpEF 合并肾功能不全患者的效果显著，相比于传统ARB 类药物具有一定优势。