泌乳相关激素对主要乳成分合成影响的研究进展

付斌龙，余 烨，自玉杰，李鹏飞，杨仁辉，殷彦华，索宇宁，冷 静,2*

(1.云南农业大学云南省动物营养与饲料重点实验室，云南昆明 650201；2.云南农业大学动物科学技术学院，云南昆明 650201）

牛奶对人类健康有诸多益处，是人们日常生活中不可或缺的营养品，而乳糖、乳脂、乳蛋白含量在一定程度上决定着乳品质的高低，也是评价奶牛生产性能的重要指标。乳的合成是一个极其复杂的生理过程，受多种因素影响，其中，激素在乳的合成过程中起着重要作用。激素种类和激素水平的高低均会影响乳的生成，共同参与调控乳合成的激素较多，除催乳素（Prolactin，PRL）外，雌激素、胰岛素（Insulin，INS）和生长激素（Growth Hormone，GH）等也参与调节机体的代谢活动。在泌乳启动和泌乳维持2 个过程中，促进泌乳发生的各种激素能充分发挥对乳腺的调节，通过不同的作用途径实现对主要乳成分合成的调控。当前，我国奶业正处在由传统数量增长向质量效益阶段转变的关键时期，发展规模化养殖，提高奶牛单产和原料奶质量已经成为我国奶牛养殖的发展方向，但保持奶源增长仍需要合理规划。因此，在分析影响奶牛主要乳成分合成的基础上，本研究对泌乳相关激素及激素间的相互作用对乳合成调控的作用途径进行综述，可为进一步探究泌乳相关激素对主要乳成分的合成机制提供新的思路。

1 PRL 对主要乳成分合成的影响

PRL 在乳腺发育、泌乳启动与维持及调控主要乳成分基因表达中起着至关重要的作用，其可促进奶牛乳腺上皮细胞（Bovine Mammary Epithelial Cells，BMECs）增殖，在泌乳期间维持BMECs 的数量和分化，促进动物乳腺发育及乳的分泌，而注射PRL 释放抑制剂后则会使得产奶量和主要乳成分含量降低。研究表明主要乳成分含量和产奶量与基因表达量显著相关，且基因与-乳球蛋白（-Lactoglobulin，-）基因、酪蛋白（Casein，）基因对主要乳成分的分泌均有互作增强作用。PRL 能显著提高乳脂和乳蛋白合成相关基因表达及甘油三酯（Triglycerides，TG）含量，但需借助催乳素受体（Prolactin Receptor，PRLR）的介导才能发挥作用。Dettori 等通过单核苷酸多态性关联分析发现PRLR 与主要乳成分合成过程有着重要联系。

PRL 对主要乳成分合成起调控作用。PRL 能刺激乳糖的合成及脂肪酸的摄取、脂肪生成和三酰基甘油的合成，且PRL 缺失会引起乳分泌量严重减少。乳蛋白mRNA 的合成和稳定性受PRL 的调控，主要通过影响基因表达、调控信号转导因子和作用于不同的信号通路来实现。PRL 能调控乳蛋白合成基因的表达，通过乳腺雷帕霉素靶蛋白（）信号通路调控-酪蛋白（-casein，-CN）合成，同时，通过调控信号转导因子与基因表达影响乳蛋白基因的表达；PRL 还能激活信号通路，调控BMECs 中氨基酸转运蛋白的表达和活性，使-酪蛋白（-casein，-CN）的转录激活，促进乳的合成发生。在BMECs 中添加PRL 后，-CN 和-CN 基因表达量和总酪蛋白相对含量均升高，而PRL缺乏会导致-CN 表达急剧下降，且表达量对PRL 含量呈现依赖性。

PRL 能促进主要乳成分的合成，且依赖于雌激素、孕激素、胰岛素等激素共同发挥作用，通过刺激特定的乳蛋白mRNA 的合成，在Na/K 腺苷三磷酸酶和激活磷脂酶a 等作用下，激活和信号通路调控乳的合成，进而调控主要乳成分的合成过程。

2 雌激素对主要乳成分合成的影响

雌激素主要由卵巢的卵泡分泌，在参与调节主要乳成分合成过程中，雌激素与机体内其他泌乳相关激素协同，通过多种途径调控乳的合成。关于雌激素对主要乳成分合成影响的研究，主要通过饲喂雌激素或其类似物进行探究。添加雌激素可以使BMECs 中-酪蛋白（-casein，-CN）、-CN 及TG 含量增加，饲喂植物性雌激素能提高动物的泌乳量，促进反刍动物乳腺发育，改善乳品质，其作用机理是雌激素类似物能与雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）选择性结合，起到雌激素样或抗雌激素活性作用。

雌激素及其类似物在对主要乳成分合成进行调控时，通过刺激ER 进而调控泌乳相关基因表达和促进蛋白激酶激活。雌激素中生理活性最强的是雌二醇（E），E通过信号通路调节脂肪酸结合蛋白（FABP5）水平，进而介导E信号正向调节固醇调节元件结合蛋白（）基因的表达，从而影响乳脂合成。而在干奶期补充雌激素后监测血浆乳糖浓度，未发现E对血浆中乳糖浓度有显著影响，这可能是干乳期能协助E发挥作用的其他激素分泌量较少，不能促进乳糖合成。给不同泌乳期的奶牛饲粮中添加雌激素类似物可显著提高主要乳成分含量，其作用机理可能是雌激素类似物通过刺激信号通路因子SREBP-1c 和细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达，进而促进-CN、-CN 和乳脂的合成。给泌乳不足的小鼠注射雌激素类似物后，小鼠乳腺发育得到促进，泌乳量增加，这是由于雌激素类似物通过体外激活信号通路促进BMECs 增殖，刺激PRL 的表达和释放，诱导BMECs中PRLR 的表达，在转录水平上提高乳腺组织中-CN、-CN 的表达，进而调控乳糖和半乳糖生产。

牛奶中含有一定水平的雌激素，且激素浓度与乳脂含量之间存在强正相关性。注射雌激素后可显著提高乳蛋白和乳糖含量，但雌激素水平过高会抑制乳合成，泌乳后期奶牛注射E后其产奶量表现出缓慢下降，这表明雌激素对主要乳成分的合成作用受生理阶段影响及其他激素水平的调控。

3 INS 对主要乳成分合成的影响

INS 作为体内唯一降低血糖浓度的激素，对主要乳成分的合成起重要的调控作用，INS 能促进泌乳相关基因的表达，在促进主要乳成分的合成过程发挥作用。Zamuner 等对不同产奶量和不同乳蛋白水平奶牛所产牛奶进行激素水平分析，结果表明产奶量和乳蛋白率均与INS 浓度有较强的相关性。而在泌乳早期，较低水平的INS 浓度与高产奶量相关，这表明在不同生理阶段，不同浓度水平的INS 对糖代谢和能量供应的调控程度可导致产奶量不同。

INS 可调节乳蛋白基因的转录。作为响应乳蛋白合成的关键调节因子，INS 在促进PRL 磷酸化和激活STAT5 信号转导因子过程中发挥作用，且只有在PRL存在时才会诱导基因表达，这表明INS 在促进乳蛋白基因的转录时需要PRL 协助方可发挥作用。在BMECs中，INS 可调控乳蛋白转录因子和基因的表达，进而加强PRL 磷酸化蛋白转录因子STAT5 的能力，与PRL 协同发挥作用后提高乳蛋白mRNA 的转译率。作为生物机体一个重要的信号中转分子，胰岛素受体底物-1（Insulin Receptor Substrate 1，TRS1）能够将来自INS 的信号向下传输，调控乳腺的发育和乳蛋白合成，其作用机理是IRS1 接收到INS 信号后，通过激活信号通路促进乳腺上皮细胞中as1 酪蛋白（as1-casein，as1-CN）和-CN 的合成。

INS 对主要乳成分合成的影响，除激素间协同作用之外，还受氨基酸及INS 自身类型的影响。经氨基酸处理后INS 分泌量增加，进而使得产奶量和乳糖产量提高，而对乳脂率和产奶量无显著影响。泌乳奶牛产奶量、主要乳成分含量受不同类型长效胰岛素影响，使用长效胰岛素可适度提高泌乳奶牛胰岛素活性，改变主要乳成分含量。目前，INS 与其他泌乳相关激素协同影响主要乳成分合成的相关研究开展较少。

4 GH 对主要乳成分合成的影响

GH 在生长发育、促进主要乳成分合成、泌乳和产奶过程中起着重要作用。GH 可维持一定水平的乳脂率，当GH 缺乏时，产奶量会下降，而注射重组牛生长激素（rBST）后，会使得血浆神经酰胺浓度提高，改变代谢途径来影响葡萄糖合成，进而提高产奶量，且这一过程受肾上腺素和INS 的共同调控，这表明GH在发挥作用时，与其他泌乳相关激素协同发挥作用。

GH 作用的发挥与生长激素受体（Growth Hormone Receptor，GHR）有关。GHR 是影响奶牛泌乳性能的候选基因，El-Komy 等通过多态性筛选研究GHR 与牛奶性状的关系，结果表明GHR 多态性与产奶量及主要乳成分含量显著相关。GH 在参与调节泌乳和脂代谢过程中，其基因多态性会影响奶牛乳成分组成。对GH 基因进行多态性分析，结果表明GH 对产奶量有显著影响。在单基因模型中，GH 大多数位点与泌乳性状显著相关，且在所有的复合基因型中，复合基因型与泌乳性状之间均存在显著的相关性。对GH 基因外显子变异情况与产奶性能进行关联分析，结果表明不同的外显子对产奶量和主要乳成分含量都有一定的影响，这对GH 的生物学功能以及由其所调控的产奶量和主要乳成分组成具有重要意义。GH 会影响细胞生长和增殖、转录和翻译调控、信号转导及脂质代谢基因的mRNA丰度，但对GH 参与调节产奶量的细胞信号通路尚不清楚。

5 其他泌乳相关激素对乳成分合成的影响

孕激素（Progesterone，PROG）在参与主要乳成分的合成过程中可与靶基因上的孕激素受体（Progesterone Receptor，PR）结合，精密调控靶基因的表达，刺激乳腺导管生长，进而促进泌乳，且在不同泌乳阶段，PR在乳腺内的分布也存在差异，发挥的作用可能也不尽相同。PROG 在PRL 和糖皮质激素的共同作用下可诱导泌乳，且PROG 能抑制PRL 对PRLR 的激活作用和抑制PRL 对乳蛋白mRNA 的转录、翻译及表达，此外，PROG 还能显著降低雌激素和PRL 的协同作用，但孕激素对泌乳发生的抑制作用也不是绝对的，否则泌乳和怀孕不可能同时存在。

除PROG 外，瘦素（Leptin，LEP）对乳合成也有影响，对LEP 基因型与产奶性状关联分析结果表明，LEP 基因型与产奶量显著相关，其中乳蛋白含量受不同的等位基因类型的影响，且在LEP、氢化可的松（Hydrocortisone，HYD）和胰岛素样因子1（Insulin-Like Growth Factor 1，IGF-1）共同作用下，BMECs的乳蛋白和乳脂肪的合成量增加。

主要乳成分合成还受肾上腺皮质激素类似物和黄体酮等激素的影响。注射肾上腺皮质激素类似物地塞米松，使得PRL 的释放量减少，进而降低产奶量和乳糖含量，但乳脂和乳蛋白量得到增加。通过关联分析黄体酮浓度与乳脂含量，二者呈显著相关性，表明主要乳成分含量与激素水平有一定关系。

6 小 结

PRL、雌激素、INS 和GH 等对主要乳成分合成起着重要作用，尽管前人在细胞水平、分子水平和基因层面，通过细胞培养、灌注激素或激素类似物、饲喂功能类激素以及运用基因与性状的关联分析等方法揭示了乳的分泌合成过程中受到诸多激素影响。泌乳是一个多激素协同的复杂过程，目前相关研究主要在催乳素对乳分泌合成方面开展较多，近年也有部分研究是针对PROG、LEP、肾上腺糖皮质激素和黄体酮等开展的，而激素对乳分泌合成的作用机理和激素间的作用方面开展的研究尚少，且详细机制有待进一步探索。组学分析、系统生物学等方法的成熟为明晰激素对奶牛乳成分分泌合成机制奠定了基础，可作为以后的一个主要研究方向，进而深层次揭示激素对泌乳过程的影响。