托伐普坦辅助沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者中的应用价值

李剑波李川川

（1、福州马尾琅岐镇卫生院，福建 福州 350015；2、福州市第一医院，福建 福州 350000）

慢性心力衰竭为临床常见病，以心功能不全为其主要表现，多因心脏泵血功能不足所致。患者多伴有水肿、呼吸困难等症状，其会加重心脏的负担，使机体血钠水平失调，从而降低患者生活质量[1]。当前，临床对该疾病治疗主要以降低病死率、阻止心肌重构为核心。沙库巴曲缬沙坦能够起到扩张血管、促进尿钠排泄等作用，且有效降低患者的病死率，改善临床症状，但对患者高容量负荷改善不明显，患者用药期间极易出现药物相关不良反应，如低血压等[2]。托伐普坦为临床常用药物，属于血管加压素受体拮抗剂，其能够抑制肾脏的重吸收，促进肾脏排泄，使患者心脏容量负荷得到有效降低，维持患者电解质稳定状态。相关研究显示托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠对慢性心力衰竭治疗可取得较好的治疗效果，且可帮助患者将心功能改善[3]。鉴于此，本研究旨在探讨托伐普坦对慢性心力衰竭患者心功能及血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、基质金属蛋白酶（MMP-9）、肌钙蛋白I（cTnI）水平的影响，具体内容报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年12月本院接收治疗的122例慢性心衰患者为研究对象，按随机数字表法分为两组，即：对照组和治疗组，各61例。纳入标准：（1）符合《慢性心衰诊治指南》标准；（2）近1个月内未行血管加压素受体抑制剂治疗；（3）自愿参与，知情同意；（4）符合医学指南推荐托伐普坦使用指征，即可用于常规利尿剂治疗欠佳等患者。排除标准：（1）急性心力衰竭；（2）合并其他心脏病；（3）药物过敏；（4）合并其他重症疾病；（5）肝、肾功能失常；（6）自身免疫性疾病；（7）恶性肿瘤；（8）认知功能异常。

1.2 方法

对照组服用沙库巴曲缬沙坦片（北京诺华制药有限公司，国药准字J20190002，规格：100 mg/片），50 mg/次，2次/d，根据病情逐渐增至100 mg。治疗组在此基础上口服托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格：15 mg/片）口服，15 mg/次，1次/d。两组治疗周期均为1个月。

1.3 观察指标

（1）比较两组临床疗效，其中显效：于治疗前，治疗后患者呼吸困难、水肿等临床症状消失，纽约心功能分级（NYHA）等级改善≥2级或者心功能恢复正常；有效：相比于治疗前，治疗后患者的呼吸困难、水肿等临床症状和体征得到改善，NYHA等级改善1级；无效：于治疗前，治疗后患者的临床症状或体征无改变甚至恶化[4]。总有效率=显效率+有效率。（2）比较两组心功能指标，使用心脏超声仪对两组患者的心功能指标左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期（LVEDD）及心输出量（CO）变化进行检测。（3）比较两组血浆NT-proBNP、血清MMP-9、cTnI水平，分别于抽取两组静脉血5 mL，分离血清，保留上清液，应用酶联免疫法检测。（4）统计高钠血症发生情况。

1.4 统计学方法

以SPSS 21.0软件作为统计学分析数据的方法，临床疗效使用n(%)表示，采用卡方检验；心功能指标及血清水平以±s表示，采用t检验，以P<0.05，表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较

两组性别、年龄等一般资料比对，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组的一般资料比较[n(%)/±s]

表1 两组的一般资料比较[n(%)/±s]

组别观察组对照组χ2/t值P值例数（n）6161男35（57.38）36（59.02）女26（42.62）25（40.98）年龄（岁）56.92±6.2557.03±6.320.0970.923性别0.0340.854

2.2 两组临床疗效的比较

治疗组及对照组临床总有效率分别为96.72%、78.69%，治疗组明显比对照组高，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较[n(%)]

2.3 两组心功能指标的比较

两组治疗前心功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后LVEF及CO水平高于治疗前，且治疗组较对照组高，治疗后LVEDD水平低于治疗前，且治疗组较对照组低，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者心功能的比较（±s）

表3 两组患者心功能的比较（±s）

注：与治疗前比，*P<0.05。

组别观察组对照组t值P值例数（n）6161治疗前36.35±4.7836.29±5.010.0680.945治疗后40.13±6.94*43.56±8.48*2.4450.016治疗前62.86±4.3862.22±4.170.8270.410治疗后60.75±3.93*59.14±3.78*2.3060.023治疗前3.78±0.313.75±0.260.5790.564治疗后4.11±0.43*4.62±0.49*6.1100.000 LVEF（%） LVEDD（mm） CO（L/min）

2.4 两组血浆NT-proBNP、血清MMP-9、cTnI水平的比较

治疗后两组患者血浆NT-proBNP、血清MMP-9、cTnI水平比治疗前低，治疗组较对照组明显低，差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患者血浆NT-proBNP、血清MMP-9、cTnI水平的比较（±s）

表4 两组患者血浆NT-proBNP、血清MMP-9、cTnI水平的比较（±s）

注：与治疗前比，*P<0.05。

组别观察组对照组t值P值例数（n）6161治疗前4984.62±956.355021.35±987.460.2090.835治疗后2589.59±587.80*2136.50±563.42*4.3460.000治疗前176.84±22.24177.05±22.480.0520.959治疗后126.11±13.25*110.02±14.15*6.4830.000治疗前0.22±0.050.21±0.080.8280.409治疗后0.16±0.03*0.12±0.04*6.2480.000 NT-proBNP（pg/mL） MMP-9（μg/mL） cTnI（ng/L）

2.5 两组高钠血症发生情况比较

治疗组高钠血症发生率为4.92%（3例）高于对照组1.64%（1例），但差异不具有统计学意义，（χ2=1.034，P=0.309）。

3 讨论

慢性心力衰竭患者发病时，抗利尿激素明显上升，可对机体相关系统产生激活作用，如机体交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使心排血量不断下降，外周血容量增大，心脏高容量负荷是导致慢性心力衰竭发病的机制之一。在治疗过程中，慢性心力衰竭患者往往会伴有低血钠症，钠离子的减少，会导致患者心肌细胞的收缩、舒张功能下降，细胞膜渗透压减小，并诱发水肿，进一步加重病情[5]。沙库巴曲缬沙坦为血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂受体，具有双重抑制作用，能够抑制脑啡肽酶降解肽类，增加利钠肽水平，促进尿钠排泄，但其长时间使用，易产生耐药性，影响治疗效果。

托伐普坦属于V2受体拮抗剂的一种，其通过遏制血管加压素结合集合管V2受体过程，降低抗利尿激素水平，抑制尿液浓度，增加游离水的排出而不排钠，能加快自由水的清除和尿液的排出，有助于尿液渗透压降低，促进血钠浓度提高，起到调节电解质紊乱和加快自由水排出的双重作用效果[4]。目前，托伐普坦临床上应用的指征主要有伴心力衰竭与肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者。但针对需紧急将血钠上升和防治严重神经系统症状患者不可使用该药物进行治疗。

本研究中，治疗组临床总有效率、LVEF、CO水平均高于对照组，LVEDD低于对照组，表明托伐普坦能有效缓解临床症状，提高临床疗效，促进患者容量负荷下降，改善心功能。血浆NT-proBNP是经典心力衰竭生物标志物，其水平升高会导致慢性心力衰竭的加重。血清MMP-9水平升高可加快间质蛋白降解，使心室重构加快，降低患者心功能，抑制左心室扩大。当血清cTnI中的浓度异常升高，可加重心肌细胞损伤，其数值越高说明其损伤范围越广。托伐普坦可通过抑制心肌细胞，减少炎症因子在血液中的浓度，减轻炎症反应，改善心功能。本研究中，治疗组与对照组相比，治疗组血浆NT-proBNP、血清MMP-9、cTnI水平均下降，表明托伐普坦能明显降低炎症因子水平，抑制神经内分泌因子水平[6]。陈兆等通过实践得出：为慢性心力衰竭患者治疗中联合使用沙库巴曲缬沙坦钠片与托伐普坦治疗显著，有利于帮助患者缓解临床症状，可以用到临床治疗当中[7]。Pinto等研究人员指出[8]，在分析的224例患者当中，75例在随访中提高指南指导的药物治疗（GDMT）后射血分数（EF）改善或无症状；50例因不同原因未使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂；13例患者收缩压≤100 mmHg，不适合使用舒比特利/缬沙坦。其余患者仍有症状（NYHA≥2），因此，224名入组患者中的86名（38.4%）患者引入了舒舒比特利/缬沙坦。得出在心衰和EF降低的患者中，适当实现GDMT，舒比特利/缬沙坦治疗的适应证约为38%。与本次研究结果具有相似性：经本次研究发现，使用托伐普坦，有降低尿素、血清肌酐值的效果，还能减轻对肾功能不良作用，能保护肾功能。目前，临床尚未统一托伐普坦的最佳用药剂量。但肖国霞[9]表示，托伐普坦推荐剂量为15-45 mg/d。尿液对剂量具有一定的依赖性，血钠影响无剂量依赖性，待托伐普坦剂量＞15 mg时，随着剂量提升，血钠水平不会增加。治疗组有3例患者出现高钠症状，在用药期间，需予以密切监测，积极预防和处理高钠事件。受到文化程度以及家庭环境和个人文化程度等方面影响，患者对慢性心力衰竭以及药物相关知识掌握存在一定的差异性，存在浪费时间的思想，认为没必要服用过多药物。以微信群以及组织座谈会等方式增强患者对疾病与药物相关知识的了解，使其治疗依从性可以提升。

综上，托伐普坦治疗慢性心力衰竭能有效缓解患者症状，降低容量负荷，改善心功能，降低炎症因子水平，抑制神经内分泌因子水平，且安全性较高，值得临床推广应用。