软胶囊化胶系统与工艺优化研究

2022-11-10 02:44王一
科技资讯 2022年22期
关键词:软胶囊收率真空

王一

(国药控股星鲨制药(厦门)有限公司 福建厦门 361021)

随着生产技术的提高和制备工艺的完善,软胶囊在国内外发展前景广阔[1]。与其他固体剂型相比,软胶囊具有生物利用度高、密封性好、外型美观、适用于多种用途等特点[2]。胶囊工艺流程为内容物配制、胶液煮制、制丸、干燥、洗丸、拣丸、包装[3]。其产品的稳定性不仅取决软胶囊在制丸过程的稳定性。胶液的煮制,俗称化胶,是保证软胶囊剂品质的关键步骤[1-4]。随着软胶囊化胶设备及工艺的不断更新,化胶系统已转变为全自动的一键化胶模式。该研究对化胶系统的硬件设备更新,同时展开试验对工艺参数进行摸索,形成适用于企业需求的系统与工艺参数。

1 试验设备、仪器与材料

(1)设备与仪器:HJ-800B 型化胶罐(浙江天富科技有限公司);TFHJG-1500L-Q型化胶罐(浙江天富科技有限公司);DV-1旋转粘度计(上海群昶科学仪器有限公司);HB43-S卤素水分测定仪(梅特勒托利多测量技术有限公司)。

(2)试验材料:胶囊用明胶(普邦明胶黑龙江有限公司)、甘油(湖南尔康制药股份有限公司)、纯化水。

2 试验方法

2.1 原有化胶系统的改造

原有化胶系统为半自动模式,设备改造后优化了6个操作模块,改造前后对比见表1。

表1 化胶系统改造前后对比表

2.2 优化改进方面简述

2.2.1 控制系统方面

传统电箱式控制操作界面简单,但已经不满足于现代化药厂的需求。PLC 技术便于工操作,还具有非常好的抗干扰功能[5],可降低设备故障率,对执行机构具有自我诊断及显示功能。化胶过程中各类参数可记录于PLC中,实现数据可追溯性,更加符合药厂生产质量管理规范要求。PLC系统按照工艺要求对化胶罐内温度、真空度、投料节点、投料顺序及重量、抽真空时间、搅拌转速、罐内压力等进行参数录入及全面的控制。并可将配方及参数存储于数据库中,固化工艺参数及流程,避免人为错误干扰。可针对不同品种的工艺需求随时调用,更加简单高效。

2.2.2 上料系统方面

传统上料需人工将物料转移至吊装平台,由吊装机将甘油、明胶等物料上升至操作平台后,人工通过投料口分别将物料逐次投入化胶罐,需要大量的人力资源及时间资源,且缺少准确性。全自动化胶系统,可以调取配方自动识别物料顺序及投料量,通过抽真空方式自动吸料。

2.2.3 称重系统方面

传统上料系统为人工将物料放置于地磅称重。全自动化胶系统自动称量各物料用量,完成全部溶配任务,减少操作误差,确保产品配方投料的一致性。

2.2.4 抽真空过程

原有方式为人工开启真空阀门,操作人员通过视窗观察胶泡情况,气泡升至排气口位置,打开排气阀,胶泡下降后关闭,如此反复。全程需人工监控,稍有不慎便会导致管道堵塞。全自动系统增加了泡沫感应装置,系统自动按照设定程序进入抽真空程序,感应到泡沫,排气阀自动开启,泡沫回落,排气阀关闭。不需人为监控,有效避免管道堵塞情况。

2.2.5 放胶过程

原有工艺采用120 目过滤网捆绑于出胶口,人工打开放胶阀门,胶液通过重力流出。罐内残留量多,放胶速率低。改造后内置过滤网,对罐内密闭空间给予正压,缩短放料时间,减少罐内胶液残留。

2.2.6 清洁过程改进

原有清洗步骤需人工进行管道拆卸并对化胶罐进行清洗,控制加水量、水温及清洗次数。CIP自动清洗系统,是目前大型制药厂常用的清洁方式[6]。其优势在于,在洗涤过程中不需要拆卸原有装置[7]。PLC中固定清洗程序及配方,避免了设备拆卸过程中的损耗,固定清洁次数及时间等参数确保清洁效果的重现性。

2.3 工艺参数筛选与对比

2.3.1 对照试验(原有化胶系统及工艺参数)

使用原有化胶系统及工艺参数生产三批胶液,测定其粘度、收率、水分并记录化胶时间,观察胶液溶解状态。具体生产工艺流程及参数如图1所示。

图1 化胶工艺流程及参数

2.3.2 相关指标测定

(1)粘度测定:称取胶液200~300 g 放置于500 mL干燥洁净的不锈钢杯中,搅拌,待胶液温度降至(60±1)℃范围内时放入旋转粘度计测定粘度值。

(2)收率计算:投入的甘油、明胶及水的重量为总投料量(W1),放出的胶液量为胶液总重量(W2)计算收率。收率=胶液总重量(W1)/总投料量(W2)×100%。

(3)水分测定方法:取胶液约3~5 g置于梅特勒-托利多HB43卤素水分测定仪中,测定胶皮水分。

(4)时间计算:从投入纯化水开始计时,化胶结束后,胶液完全放料至储胶桶后结束计时,计算所用时间。

(5)溶解状态:目测化胶罐内胶液溶解状态。

2.3.3 对照实验结果

三批对照实验结果见表2。结合长期生产过程中的数据需求,生产过程中胶液的水分要求范围为(43.0±1.0)%;胶液粘度范围为16 000~22 000 mPa·s/60≤T<70 ℃,可满足制丸工序生产要求。实验结果表明使用原有化胶设备及工艺参数生产的三批胶液平均收率96%,平均化胶时间143 min,且其粘度、水分、胶液溶解状态均符合质量要求。

表2 对照实验结果表

2.3.4 正交设计实验筛选全自动化胶工艺参数

软胶囊化胶工艺中影响胶液质量和收率的主要因素有抽真空时间、抽真空温度及搅拌速度。粘度可以反应胶液质量,收率关系生产成本,本试验选择粘度及收率为指标性成分,采用L9(34)正交试验对化胶工艺进行了考察,优选最佳的化胶工艺条件,因素水平见表3。

表3 因素水平表

2.3.5 试验方法

根据L9(34)正交实验表完成9 次溶胶试验,根据“2.3.2 项下胶液粘度及收率的测定方法”计算相关指标,确定最佳实验方案。

2.3.6 正交试验结果

试验结果如图2 所示,方差分析结果如表4、表5所示。

表4 粘度方差分析表

表5 收率方差分析表

图2 正交实验方案及结果图

从胶液粘度的方差分析结果可知:A 因素即溶胶时间对指标性成分的影响具有显著性差异,通过极差分析可知A>B>C。方差分析与极差分析结果一致。通过表3进行直观分析A因素中A2>A3>A1,B因素中B1>B2>B3,C因素C1>C3>C2。

从胶液收率的方差分析结果可知:三因素对胶液收率均不具有显著性影响,通过极差分析可知B>C>A。通过表3 进行直观分析A 因素中A2>A3>A1,B 因素中B3>B1>B2,C因素C1>C2>C3。

综合正交试验结果及方差分析结果,抽真空时间对胶液粘度具有显著性影响因此选择A2,即抽真空25 min;B 因素对收率及粘度均不具有显著性影响,但对收率是较大的影响因素,因此选择B3;通过直观分析考查粘度及收率C1 均为为较好的实验条件;在实际生产中也要考虑提取效率、能耗、生产成本等多因素,最终确定A2B3C1为最佳的化胶条件,即抽真空温度70 ℃,抽真空时间25 min,搅拌速度30 r/min。

2.3.7 重现性试验

按正交试验确定的最佳实验参数生产5 批胶液,并考察胶液粘度、收率、水分情况、化胶时间及胶液溶解状态。重现性试验结果如表6所示。重现性试验结果表明,优化后的系统及参数所生产的胶液各指标均较稳定,水分及溶解状态符合生产需求。说明以此系统及参数进行生产具有良好的重现性。

表6 重现性试验结果表

2.3.8 优化前后胶液情况对比

胶液粘度与胶丸质量成正相关影响,优化后生产的胶液粘度符合生产需求,且粘度有所提升。同时放料后减少罐内胶液的残留,并固化抽真空时间,化胶收率增加了2.1%,具体如表7 所示。化胶时间节省42 min/罐。有效节约了生产及人工成本。优化后的胶液水分及溶解状态均满足生产需求。

表7 原有化胶系统及工艺参数与优化后对比结果表

3 结果与讨论

该研究通过对软胶囊化胶控制系统模块的改造同时优化了工艺参数,改造后的系统及参数稳定性好、重现性高,能够有效缩短化胶工序所用时间,提升了生产自动化水平,提高生产效率,节约了企业生产成本,保证了产品质量的稳定性。优化后的化胶系统及工艺可以良好的替代原有系统及工艺。

软胶囊的有效性取决于其进入体内是否能够及时崩解,经试验发现软胶囊随存放期延长,其崩解时间有延长趋势。这是由于明胶的交联化反应引起的老化。国外已有其他材料代替明胶作为囊壳的主要成分[8]。但我国仍然以明胶作为囊壳的主要生产原料,无法避免交联化反应的发生。因此,摸索适宜的化胶工艺及参数进行囊壳的制备十分具有必要性,该研究具有一定的现实意义。

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