药源性低纤维蛋白原血症危险因素和可能机制的研究进展

郑昕昕，王静，朱怀军，2，3，王敏，2，3*（.南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，南京 20008；2.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 20008；3.南京临床药学中心，南京 20008）

1 低纤维蛋白原血症的定义

纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）是由肝细胞合成并分泌到血液中的一种糖蛋白类的凝血因子。作为纤维蛋白的前体，纤维蛋白原在凝血过程中起到关键性的作用，当血管壁出现损伤时，纤维蛋白原在丝氨酸蛋白酶凝血酶作用下转化为纤维蛋白，随后通过聚集和结合其他血细胞形成不溶性血凝块，起到阻塞血管的作用，防止过度出血。

正常情况下，人血浆中纤维蛋白原水平在2 ～4 g·L内半衰期为3 ～5 d，当水平低于2 g·L即可诊断为低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia）。当纤维蛋白原水平降低至1.5 g·L时需要输注纤维蛋白原进行治疗，当水平低于1 g·L可能引起出血如消化道出血、肺部出血和脑出血等，严重者可能导致死亡。诱发低纤维蛋白原血症的因素主要包括家族遗传、肝脏疾病引起的肝功能受损、创伤后严重失血以及药物不良反应，引起低纤维蛋白原血症的药物包括替加环素、丙戊酸和蛇毒血凝酶等。近年来，随着药物使用的多元化，药源性低纤维蛋白血症的研究报道逐渐增多，发病率逐年上升，不仅给患者及家属增加了额外的经济负担，也加重了患者的原发性疾病，甚至危及生命。

2 引起低纤维蛋白原血症的相关药物及危险因素

2.1 替加环素

替加环素（tigecycline）是一种广谱的甘氨酰环素类抗菌药物，对大多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌都有效，尤其对多药耐药菌如耐碳青霉烯类肠杆菌和多药耐药鲍曼不动杆菌有较强的抗菌活性。替加环素于2011年在我国批准上市，临床上主要用于社区获得性肺炎、复杂性腹腔感染、严重的皮肤及软组织感染的治疗。常见的不良反应有胃肠道反应、肝损伤、低血糖、皮疹、凝血功能障碍和低纤维蛋白原血症等。替加环素导致低纤维蛋白原血症的临床发病率在15%～60%，可能与年龄、剂量和疗程等因素有关。

2.1.1 年龄年龄是发生替加环素导致低纤维蛋白原血症的危险因素之一，替加环素在临床上多应用于危及生命的多药耐药菌的感染，这种感染多发生于高龄患者中，且大多感染较重，不良反应发生的概率较高，病死率也较高。Liu等回顾分析了148 例患者使用替加环素与低纤维蛋白原血症的相关性，结果显示出现低纤维蛋白原血症组的年龄高于正常组（

OR

＝8.96，95%

CI

[1.132－70.946]，

P

＝0.038）。 然而在Zhang 等的研究中，低纤维蛋白原血症的发生率与年龄无关。由此可见，年龄和替加环素所致低纤维蛋白原血症的发病率之间的关系尚不明确。

2.1.2 剂量 替加环素的推荐用药方案为负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg。目前临床治疗严重感染多使用高剂量的给药方案，即负荷剂量200 mg，维持剂量100 mg，以提高临床治疗效果。对于严重复杂感染和多重耐药菌感染的患者，高剂量治疗方案可能比低剂量治疗方案更有效。一项临床研究回顾性分析127 名使用替加环素的患者，发现高剂量应用替加环素是发生低纤维蛋白原血症的独立危险因素，患者接受高剂量替加环素治疗后纤维蛋白原血浆浓度明显下降，国际标准化比值（INR）显著上升，在停止治疗后逐渐恢复。另一项研究也表明，替加环素给药剂量是低纤维蛋白原血症的危险因素，较低的给药剂量发生低纤维蛋白原血症的风险更低。此外，还有两项临床研究报道了高剂量治疗会导致患者纤维蛋白原水平显著降低。

2.1.3 疗程 目前替加环素推荐的常规疗程为3 ～14 d，治疗时间越长，发生率越高，纤维蛋白原降低的幅度越大。Zhang 等回顾性分析引起低纤维蛋白原血症的相关因素发现，替加环素的用药疗程是危险因素之一，用药时间大于14 d的长疗程组不良反应的发生率高于常规疗程组，表明用药的持续时间与低纤维蛋白原血症的发生独立相关。另外一篇文献也报道了使用替加环素的患者在治疗过程发生低纤维蛋白原血症，在用药的第7日纤维蛋白原缓慢下降，且随着治疗时间的延长，纤维蛋白原显著降低。

2.1.4 基线纤维蛋白原水平 基线纤维蛋白原与低纤维蛋白原血症相关性较大，如果患者在治疗前的基线纤维蛋白原水平比较低，则更容易发生低纤维蛋白原血症。一项研究表明，低纤维蛋白原组和正常组的基线纤维蛋白原水平分别为（3.46±1.01）g·L和（4.21±1.12）g·L，治疗期间低纤维蛋白原血症组的纤维蛋白原下降56.2%，其中13.3%的患者降至1 g·L以下，正常组纤维蛋白原下降33.8%。

2.1.5 严重肝肾功能损伤 替加环素主要在肝脏中代谢，并将代谢产物分泌至胆汁中，其中59%经胆汁/粪便消除，中度和重度肝损伤分别使替加环素的血浆清除率降低25%和55%。因此，重度肝损伤的患者推荐维持剂量为25 mg，而轻度或中度肝损伤患者在推荐中则不要求调整剂量。有报道发现两例肝功能不全的患者应用替加环素出现纤维蛋白原降低，并诱发了出血。肾衰竭也是替加环素诱导的低纤维蛋白原血症的危险因素之一，替加环素33%通过肾脏排泄，多篇文献均提到肾衰竭患者使用替加环素治疗后导致纤维蛋白原显著降低，停用替加环素后，纤维蛋白原水平逐渐回升。原因可能是严重的肝脏和肾脏功能障碍的患者可能存在药物清除障碍，所以对于严重肝炎或肾衰竭的患者，应减少给药剂量，并密切监测凝血功能指标。然而有部分文献资料表明肝肾损伤与低纤维蛋白原血症的发生没有明确的相关性，且血液透析对替加环素的清除影响甚微。

2.1.6 合并用药 替加环素主要在ICU 重症患者中使用，患者大多感染严重、病情复杂，可能同时合并使用多种药物。目前，暂无证据证明替加环素与其他药物的合并使用会加重凝血障碍或降低纤维蛋白原血。Liu 等回顾分析了148 例使用替加环素的患者，根据不良反应的发生情况将其分为正常组和低纤维蛋白原血症组，分析替加环素合并使用其他药物对低纤维蛋白原血症的影响，在低纤维蛋白原血症组中，14.4%的患者接受抗凝药物治疗，17.8%的患者接受抗血小板药物治疗，24.4%的患者接受头孢哌酮/舒巴坦治疗，结果表明低纤维蛋白原血症的发生与抗凝剂、抗血小板药物或头孢哌酮/舒巴坦的合并使用并不存在显著的相关性。在Zhang 等的研究中提到，患者使用替加环素同时合并使用了抗凝药物华法林和低分子肝素，或者合并使用了抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷，对低纤维蛋白原血症的发生均无影响。另一篇文献也表明，合并使用头孢哌酮/舒巴坦的患者与未合并用药的患者低纤维蛋白原血症发生率无显著差异。所以现有研究表明合并用药可能并非是替加环素导致低纤维蛋白原血症的一个危险因素，需要更多的研究进行探讨。

2.2 丙戊酸

丙戊酸（valproic acid）是戊酸的衍生物，为治疗全身性强直阵挛发作和局灶性癫痫发作的一线抗癫痫药物。此外，它还可以用于平稳情绪，改善患者精神激越的症状，用于治疗与双向情感障碍有关的躁狂发作；还能保护神经，对神经外科术后、脑卒中的患者进行预防性给药，可以促进神经功能的恢复，有效控制癫痫发作。丙戊酸主要由肝脏代谢，少量经过肾脏排泄，半衰期在4 ～17 h，在儿童体内半衰期则较短，24 ～48 h 达到稳定状态。丙戊酸常见的不良反应包括恶心、腹痛、过敏、脑病、肝损伤和肾小管功能障碍等，还有一些不良反应如凝血功能异常、低纤维蛋白原血症等近来也多有提及。据文献报道，丙戊酸导致低纤维蛋白原血症的发生率在23%～57%，风险因素包括年龄、性别、给药剂量和血清浓度等。

齐晓涟等分析了丙戊酸引起的低纤维蛋白原血症与年龄、性别和给药剂量之间的关系，该研究纳入了59 名因癫痫接受丙戊酸治疗的患者，年龄为1 ～32 岁，丙戊酸的平均使用剂量为18.1 mg/（kg·d），将病例根据纤维蛋白原降低的情况分为不良反应组和正常组，通过比较两组患者性别、年龄和使用剂量的差异，发现不良反应的发生与患者年龄成负相关，与使用剂量成正相关，与患者性别无关，因此该研究建议患者年龄小于14 岁，使用丙戊酸剂量超过13.31 mg·kg时，应密切监测纤维蛋白原水平。Vasudev 等收集了126 名接受丙戊酸治疗的精神病患者信息，分为不良反应组和正常组，分析发现两组在年龄、性别和丙戊酸的血清浓度方面具有显著性差异，且女性受试者丙戊酸血清水平高于80 μg·mL时，不良反应发生的风险显著增加，但在男性受试者均未发现相关性。

Kumar 等综述了丙戊酸的使用与凝血功能异常的关系，患者在使用丙戊酸一段时间之后出现低纤维蛋白原血症，停用丙戊酸后纤维蛋白原水平升高，再次暴露于丙戊酸后纤维蛋白原水平降低，且丙戊酸血清浓度越高，纤维蛋白原水平下降的幅度越大。Abdallah 等也综述了丙戊酸诱导凝血功能障碍发生的情况，丙戊酸的使用会导致血小板减少、Ⅶ因子水平降低和纤维蛋白原水平的下降等，其中纤维蛋白原水平与治疗时间成正相关，与丙戊酸血清水平成负相关，丙戊酸治疗超过6 个月，血清水平超过140 μg·mL时风险增加。在发生不良反应的情况下，减少药物剂量或停止用药后纤维蛋白原水平通常会升高。两篇文献均表明纤维蛋白原水平和丙戊酸的血清浓度成负相关。

然而有一项研究提出了不同的看法，认为凝血参数的降低不依赖于丙戊酸的剂量或治疗时间，Serdaroglu 等回顾性分析了29 名患者服用丙戊酸超过6 个月的癫痫患者，观察凝血参数的变化，包括血小板计数和纤维蛋白原水平等。这些患者的使用剂量为250 ～1000 mg/（kg·d），平均剂量为（639±230）mg/（kg·d），治疗时间为6 ～57 个月，平均治疗时间为（21.7±13.5）个月，其中20.7%的患者凝血参数异常降低，与丙戊酸剂量或治疗时间无关。但这篇文献存在样本量较小的局限性，其结论仍需更多的大样本量前瞻性试验来进行验证。

2.3 蛇毒血凝酶

蛇毒血凝酶（snake venom thrombin-like enzymes）是一种止血药，止血效果显著，耐受性好，多用于术后止血以及呼吸道与消化道等出血的治疗，且血凝酶在手术切口的止血效果明显优于止血药物依他磺酸钠和维生素K 等。蛇毒血凝酶属于丝氨酸蛋白酶，类似于生理血凝酶，它可以催化纤维蛋白原生成单体纤维蛋白，随后单体纤维蛋白发生聚集，形成多聚体，并在被破坏的血管局部吸附血小板形成止血凝块，从而达到止血的效果。由于蛇毒血凝酶的止血过程是通过降解纤维蛋白原发挥作用，如果长期广泛使用该药物，纤维蛋白原将被持续消耗，若消耗速度大于合成速度，血浆纤维蛋白原浓度则会降低，导致低纤维蛋白原血症的发生。由于蛇毒血凝酶本身是一种止血药，但在临床应用上又有出血的可能，这一特殊性使其越来越受到重视，目前国内外文献报道临床应用蛇毒血凝酶发生低纤维蛋白原血症的概率在0.0053%～0.174%，但实际上的发生率可能远不止于此。

低纤维蛋白原血症不良反应的发生可能与患者年龄、疗程和给药方式等因素密切相关。黄茂娟等收集了院内117 例使用血凝酶患者信息，分为低纤维蛋白原组（57 例）和正常组（60例），所有患者在应用蛇毒血凝酶治疗之前纤维蛋白原水平均正常，对比分析两组患者一般情况、用药情况以及实验室指标的变化情况。分析结果表明，患者年龄大于60 岁更容易发生低纤维蛋白原血症（

P

＝0.007，

OR

＝11.248），应用蛇毒血凝酶的疗程过长会导致纤维蛋白原浓度显著下降而引起出血（

P

＜0.001，

OR

＝72.104），静脉给药相比于局部用药更容易发生此不良反应（

P

＝0.049，

OR

＝13.389）。Xu 等报道了11例长期应用蛇毒血凝酶的患者，平均年龄为31 岁（11 ～68 岁），监测其凝血功能的动态变化。患者在接触血凝酶超过7 d 后，纤维蛋白原水平明显下降，停药后纤维蛋白原水平则逐渐恢复至正常。这可能是一种原发性纤维蛋白溶解的过程，所以该研究建议血液病患者必须谨慎应用蛇毒血凝酶，并且注意使用的疗程，以免出现纤维蛋白原降低导致出血的风险。

蛇毒血凝酶引起低纤维蛋白原血症可能也与基线纤维蛋白原有关。Lin 等采用血栓弹性图监测1025 名开胸手术后患者使用蛇毒血凝酶对凝血功能的影响，根据血栓弹性图检测结果将患者分为正常组和低凝血指数组，结果显示低凝血指数组的患者术前纤维蛋白原含量明显低于正常组，所以对于术前纤维蛋白原水平较低或者在正常值下限的患者，应慎用蛇毒血凝酶，在使用此类血凝酶时需监测患者的凝血功能。

2.4 其他药物

有文献报道垂体后叶素和别嘌醇也会引起低纤维蛋白原血症。垂体后叶素在临床上通常用于治疗咯血，贾玮等曾报道3 名患者使用垂体后叶素后出现低纤维蛋白原血症，随着药物剂量的减小，纤维蛋白原指标逐渐恢复到正常水平。别嘌醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，临床上用于降低尿酸治疗痛风，Yin 等曾报道一例80 岁的男性患者口服别嘌醇治疗痛风，一段时间后出现低纤维素血症，经过静脉输注纤维蛋白原和冷沉淀物的治疗后逐渐恢复，研究者认为别嘌醇可能暂时影响了肝脏的纤维素合成功能，导致纤维蛋白原生成的暂时性减少。

如表1 所示，药源性低纤维蛋白原血症的危险因素发生大多与年龄、剂量、疗程、基线纤维蛋白原水平、肝肾功能等因素有关联，因此，建议对于年龄大于60 岁或小于14 岁、大剂量、长疗程、肝肾损伤以及基线纤维蛋白原水平偏低的患者应常规检测凝血指标，同时密切监测患者的出血情况，并且及时根据监测结果调整治疗方案。

表1 药源性低纤维蛋白原血症的危险因素汇总
Tab 1 Risk factor of drug-induced hypofibrinogenemia

文献药物研究类型样本数量危险因素Liu[6]替加环素回顾性研究148 例患者年龄、疗程、基线纤维蛋白原水平Zhang[7]替加环素回顾性研究426 例患者疗程、肾损伤Campany-Herrero[8]替加环素回顾性研究78 例患者剂量、疗程、基线纤维蛋白原水平Hu[9]替加环素回顾性研究128 例患者剂量、疗程、基线纤维蛋白原水平、腹腔感染Routsi[10]替加环素回顾性研究45 例患者剂量Fan[11]替加环素病例报告1 例患者年龄、剂量Cui[12]替加环素文献分析17 篇文献/184 例患者剂量、肝肾损伤Rossitto[13]替加环素病例报告1 例患者剂量、肝损伤戴万程[14]替加环素病例报告1 例患者肝损伤Yılmaz[15]替加环素病例报告1 例患者年龄、肾损伤、肺部感染Brandtner[16]替加环素实验性研究14 例受试者剂量Kumar[19]丙戊酸综述4 篇文献/54 例患者药物浓度齐晓涟[20]丙戊酸回顾性研究59 例患者年龄、剂量Vasudev[21]丙戊酸回顾性研究126 例患者年龄、性别Abdallah[22]丙戊酸综述4 篇文献药物浓度Serdaroglu[23]丙戊酸回顾性研究29 例患者与剂量、治疗时间无关赵珊珊[27]蛇毒血凝酶文献分析10 例不良反应报告年龄、疗程、给药方式和基线纤维蛋白原黄茂娟[28]蛇毒血凝酶回顾性研究117 例患者年龄、疗程和给药途径Xu[29]蛇毒血凝酶回顾性研究11 例患者疗程Lin[30]蛇毒血凝酶回顾性研究1025 例患者基线纤维蛋白原水平贾玮[31]垂体后叶素病例报告3 例患者剂量Yin[32]别嘌醇病例报告1 例患者疗程

3 药源性低纤维蛋白原血症的可能机制

3.1 影响维生素K 的合成

维生素K 是激活和合成纤维蛋白原过程中的重要因子，其合成不足会导致维生素K 依赖性凝血功能障碍，增加了出血的风险。现有研究推测药物可能破坏肠道内菌群的生态平衡，抑制有益微生物的生长，而维生素K 的合成依赖于肠道菌群的参与，菌群紊乱会引起机体维生素K 缺乏，从而导致纤维蛋白原的合成减少。静脉补充维生素K 并不能改善药物导致的低纤维蛋白原血症，孙露等发现使用替加环素的同时应用维生素K注射液的患者仍可能出现纤维蛋白原的下降，这些结果都表明低纤维蛋白原血症可能并非由胃肠道菌群或维生素K 合成的缺乏引起的。因此，还需要更多的研究来深入探讨肠道菌群与维生素K 以及低纤维蛋白原血症之间的关系。

3.2 纤维蛋白原合成减少或消耗增多

纤维蛋白原是在肝脏中合成的一种作用于凝血过程的糖蛋白，若肝功能受损可能会引起纤维蛋白原的减少。Brandtner 等进行了一项体外实验，在肝癌细胞分别加入不同浓度的替加环素，以测试替加环素对肝功能的抑制效果，结果显示在使用超治疗剂量的替加环素后，肝细胞线粒体活性迅速丧失。因此，影响肝功能的药物（替加环素、丙戊酸和别嘌醇等）可能通过这一途径导致纤维蛋白原合成的减少。

此外，纤维蛋白原的产生受细胞因子的调节，白介素-6 促进纤维蛋白原的生物合成，而白介素-1、白介素-4、白介素-10、白介素-13 和肿瘤坏死因子-

α

抑制纤维蛋白原的合成。有研究者提出，替加环素和丙戊酸等药物可能通过引起某些细胞因子如白介素-6 和肿瘤坏死因子-

α

等水平的变化，从而干扰纤维蛋白原的产生。

一些止血药如蛇毒血凝酶可以分解纤维蛋白原生成单体纤维蛋白，随后通过一系列聚集形成血凝块，从而达到止血的效果。由于在药物发挥作用的过程中会不断地消耗纤维蛋白原，这一途径可能造成血浆纤维蛋白原浓度降低，导致低纤维蛋白原血症的发生。

3.3 免疫因素

药源性低纤维蛋白原血症发生的同时可能会出现血小板降低。与血小板减少的发生机制类似，药源性低纤维蛋白原血症可能是由于药物与一些大分子蛋白质结合形成抗原分子，刺激体内抗体的产生，这些抗体在补体作用下破坏纤维蛋白原，从而使体内纤维蛋白原减少。

药物导致的低纤维蛋白原血症的发生机制尚不完全明确，目前所讨论的一些潜在机制只是研究者们提出的假说，仍需更多基础实验研究，深入探索确切的发生机制。

4 药源性低纤维蛋白原血症的治疗和预后

目前，药物导致的低纤维蛋白原血症还没有特异性的治疗方法，但可以通过停用可疑药物来改善。多项临床案例表明，患者出现低纤维蛋白原血症后，立即停用可疑药物，纤维蛋白原水平可在3 ～8 d 内回升至正常水平。若病情继续进展可补充纤维蛋白原替代物，包括新鲜冰冻血浆、冻干人纤维蛋白原和冷沉淀。一般在停用药物和输注纤维蛋白原后，数天内出血情况即可得到缓解，纤维蛋白原水平也会逐渐恢复，较少出现危及生命的情况。

5 总结

药物引起的低纤维蛋白原血症一般认为是可逆的，但低纤维蛋白原血症的发生往往会增加治疗难度，延长住院时间，增加经济负担，常见引起低纤维蛋白原血症的药物有替加环素、丙戊酸、蛇毒血凝酶、垂体后叶素和别嘌醇等，且与年龄、性别、用药剂量、疗程、血药浓度、给药方式、肝肾功能和基线纤维蛋白原等因素有关，及时停药和输注纤维蛋白原治疗后，多数患者可以缓解，极少有严重出血和危及生命的情况发生。

但是目前对药源性低纤维蛋白原血症的研究还存在一定的局限性。首先，目前的研究多停留于对病例的临床症状、实验室指标变化进行描述以及回顾性的临床研究，无法确认数据的准确性且可能受到选择偏倚的影响；其次，对发生机制仅处于猜测和推论的阶段，没有明确的实验研究结果进行证实；再者，研究者们仅发现这些危险因素与药源性低纤维蛋白原血症之间存在联系，尚不明确这些因素是如何引起药源性低纤维蛋白原血症的，难以对该不良反应进行早期预测。所以期待能够开展更多前瞻性的研究以证实药源性低纤维蛋白原血症的发生机制和寻找出危险因素与该不良反应的内在联系，为进一步预防、诊断和治疗药源性低纤维蛋白原血症奠定基础。