中医药控制肾纤维化以延缓慢性肾脏病进展作用机制的研究进展*

程婉红，熊维建

1 湖南中医药大学 湖南长沙 410208

2 重庆市中医院肾病科 重庆 400021

慢性肾脏病是指病程三个月以上的肾脏结构或功能异常的疾病[1]，本病呈现出高患病率﹑强隐匿性﹑预后差﹑高治疗费用等特点，对人类生命健康造成巨大威胁[2]。当慢性肾脏病病情恶化进展为终末期肾病（End-Stage Renal Disease，ESRD）阶段时，更是将给患者带来极大的医疗资源负担[3]，且该期患者生存质量差，并发症多，死亡率高。肾脏替代治疗是目前治疗终末期肾病的重要手段，但具有不良反应及并发症﹑肾源缺乏及费用高昂等不可避免的缺点。因此，延缓CKD疾病进展，推迟进入ESRD时点成为本领域目前新的治疗思路与发展目标。

肾纤维化是慢性肾脏病发展到终末期的重要环节和基本病理变化[4]。中医药治疗慢性肾脏病疗效明确﹑临床应用广泛，近年来，肾纤维化的发病机制和中医药治疗肾纤维化的研究得到不断的深入探讨，通过使用中医药干预肾纤维化来延缓CKD进展的研究也越来越多[5-7]。

肾纤维化的发病机制

肾纤维化经过了启动﹑激活﹑执行﹑进展四个病理生理学发展阶段[8-9]，是一个极其复杂的动态过程。肾纤维化导致肾脏组织学发生血管内皮结构破坏，间质白细胞浸润，成纤维细胞增多，细胞外基质过度沉积[10]等一系列病理变化。因此通过研究的细胞内外机制预防肾纤维化对治疗慢性肾脏病至关重要。具有多途径﹑多靶点特性的中药方剂正被广泛应用于临床治疗肾纤维化[11]，现阶段关于中药治疗肾纤维化作用机制的研究主要集中在抑制肌成纤维形成﹑抗上皮细胞-间充质转分化﹑减少胶原和促进细胞外基质降解三个方向，本文将从以上三个方面就近年来相关文献中关于中医药控制肾纤维化作用机制的研究进展作以下综述。

抑制成纤维细胞的形成

肾纤维化的典型特征是肌成纤维过多导致肾系膜中细胞外基质（extracellular matrix， ECM）过度沉积。因此抑制肌成纤维形成可以作为治疗肾纤维化的作用靶点。已有众多研究表明，中药复方﹑单味药可通过抑制肌成纤维形成，有效减少肾纤维化。中药方剂方面，Yu-Li Shen[12]等人在实验中发现二黄方可以通过降低趋化因子CXCL6/和CXCR1的表达来减少NRK-49F细胞的增殖和JAK/STAT3信号通路促进纤维化相关因子的表达，抑制肌成纤维形成以改善肾脏纤维化。李均等[13]通过动物实验证明丹参酮ⅡA联合DAPT可通过减少肾纤维化过程中TGF-β1﹑MCP-1 等趋化因子的表达，抑制细胞外基质主要成分纤维粘连蛋白的沉积，从而缓解肾纤维化。Dong-Tao Wang[14]的实验证据表明丹参酮IIA通过抑制Smad2/3的表达和磷酸化，减少肌成纤维形成，来保护肾脏免受纤维化。中药复方如通心络﹑参芪丸等也能够阻断肾间质成纤维细胞中的TGF-β通路，同时抑制Smad2/3的表达和磷酸化[15-16]。细胞外基质（ECM）的过度沉积是肾纤维化的核心病理改变，因此可以通过促进ECM降解，减少其在肾系膜中的沉积，从而减轻肾纤维化。杨晶晶等人[17]通过肾衰竭模型大鼠实验发现，肾康注射液可以通过降低肾脏组织中ERK1/2信号通路活性，减少MMPs/TIMP-表达，促进大鼠肾脏细胞外基质的降解，延缓肾脏纤维化进展。可能是一种有有效的抗纤维化药物。申珅[18]通过实验发现肾纤维化大鼠经地龙提取物（蚓激酶）治疗后能明显下调TGF-β1的表达水平，抑制成纤维细胞的形成，减少肌成纤维形成，从而对肾纤维化的发展起到拮抗作用。张怡萍[19]等人通过网络药理学研究指出真武汤的主要药效成分，通过多个关键核心靶点参与AGE-RAGE信号通路，调节纤维化因子的表达水平干预肾纤维化。

促进细胞外基质的降解

细胞外基质是维持肾结构与肾功能的重要组成部分，细胞外基质在系膜区的过度沉积是肾纤维化的基本病理特征。病理状态下，动态平衡的失调表现为具有降解细胞外基质功能的蛋白酶（主要包含：纤溶酶原激活物/纤溶酶系统和基质金属蛋白酶系统）活性降低，具有抑制细胞外基质降解功能的酶（主要包括：血浆纤溶酶原激活物抑制剂和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1）表达上调，导致细胞外基质在系膜区过度沉积引起肾间质纤维化[20]。除此之外，有研究表明纤维连接蛋白是最早出现在病变肾脏组织中细胞外基质的主要成分[21]。Dong-Tao Wang[14]的实验证据还揭示丹参酮IIA治疗肾纤维化的另一作用途径，其减少了慢性肾脏病模型大鼠肾脏纤维连接蛋白﹑ⅲ型胶原﹑ⅳ型胶原等细胞外基质蛋白的积累，从而减少细胞外基质沉积，促进细胞外基质的降解，以达到抗纤维化的作用。周珊珊等学者[22]通过研究指出桃核承气汤中以正丁醇萃取物质部位为主要起效部位，通过调节TGF-β1诱导的HK-2通道的表达，促进细胞分泌细胞外基质的降解，从而起到抗肾脏纤维化的作用。申珅[18]指出地龙提取物（蚓激酶）可有效降低肾间质中Co1-I﹑PAI-1的表达水平，调节沉积与降解的动态平衡，进而发挥抗纤维化作用。刘红霞[23]指出加味黄芪赤风汤可以通过上调MMP-9/TIMP-1和MMP-2/TIMP-2的比值，抑制细胞外基质中Col Ⅳ的过度生成，促进细胞外基质的降拮抗上皮细胞-间充质转分化

有证据表明[24]，在病变肾脏中，至少三分之一的肌成纤维细胞是通过上皮细胞-间充质转分化途径产生的，因此通过调节上皮细胞-间充质转分化是改善肾间质纤维化的有效作用靶点。董翔等[25]在实验中发现六味地黄汤可通过调节HIF-1α﹑Twist和E-cadherin表达水平，抑制肾小管上皮细胞间充质转分化，从而延缓肾纤维化。王慧娟等人指出[26]芪术泄浊方可通过上调上皮细胞钙粘蛋白﹑下调α-SMA抑制EMT转化，控制肾脏抗纤维化。黄仁发等[27]研究发现加味六味地黄汤可抑制肾小管α-SMA的表达，拮抗TGF-β1介导的肾小管上皮细胞-间充质转分化，增强E-Cadherin蛋白的表达，减轻肾纤维化。印鑫团队[28]的实验结果显示白首乌C-21甾苷可能通过抑制collagen-I和collagen-III 的过度表达，下调 TGF-β1﹑α-SMA 蛋白的过高表达和上调E-cadherin 蛋白低表达，调控肾小管上皮细胞-间充质转化，从而减少肾纤维化。张姹[29]团队的实验结果则指出肾康丸可通过下调Wnt1﹑β-catenin﹑P-GSK-3β等的表达，抑制Wnt／β-catenin通路活化，增加VE-cadherin的表达，降低α-SMA﹑Vimentin的表达，从而拮抗上皮细胞-间充质转分化，对延缓肾纤维化进展发挥重要作用。此外还有多项研究发现冬虫夏草及人工虫草制剂（金水宝片﹑百令胶囊等）可以通过不同途径抑制上皮细胞-间充质转分化，从而抑制肾纤维化[30，31]。而范桢亮[32]等人通过对比研究得出虽然虫草素与水蛭素均可有效调控炎症反应，抑制上皮细胞-间充质转分化并延缓肾间质纤维化，但水蛭素抗炎﹑抑制上皮细胞-间充质转分化的作用明显优于虫草素。骆言等人[33]通过实验研究发现肾衰灵方可能通过抑制 SHH-Gli1-Snai1 信号通路，阻断上皮细胞-间充质转分化，抑制肾脏纤维化。刘武[34]等人指出建中补肾消癥汤可能是通过对 mi RNA-139 的干预作用，调控Wnt/β-catenin 通路，阻止上皮细胞-间充质转分化，从而起到抗肾纤维作用。

问题与展望

综上所述，慢性肾脏病的发病率在全球范围内逐年攀升，随之而来的是巨大的社会资源负担和经济负担，进展为终末期肾病更是将严重累计全身多器官功能，患者生存质量差，死亡率大幅度增高。在慢性肾脏病进展过程中，肾纤维化与肾功能障碍的进展速度密切相关[35]，是疾病进展的核心环节。因此抗纤维化治疗是延缓慢性肾脏病进展的重要内容。由于目前对肾纤维化机制的认识尚不完整统一，现阶段的发现的作用途径和信号通路十分丰富，对于抗纤维化治疗尚无统一靶点。中药在抗纤维化的治疗中具有多靶点﹑多途径的特点，因此探究中药在抗纤维化延缓CKD的发展具有重要价值。

但是目前研究中，对中药抗纤维化治疗的研究大多集中在单味药及其有效成分的研究，不同的单味中药其有效成分不同﹑作用途径及作用靶点也各不相同，因此很难获得系统的治疗方案及优势作用靶点组合。其实通过上诉内容，我们可以发现能够有效抗纤维化的单味中药多为活血化瘀药及补益药，这与中医对于肾纤维化“肾病多虚”“内结为血瘀”的认识相符合。因此在今后的研究中，可将单味中药按功效进行分类整理，分析同类中药是否具有相通的作用靶点及途径。也应加强对中药方剂的研究，充分发挥中药方剂多靶点治疗的优势，研究方剂中各药物之间的相互作用对于有效成分作用靶点的影响，最大程度地提高中药抗纤维化得疗效﹑降低相关副作用，为临床通过抗纤维化延缓慢性肾脏病紧张提供最优方案。