现代整体医学之药疗：恶性肿瘤治疗变革的方向——兼论蟾蜍灵与三氧化二砷联用的疗效突破

张海鹏，王志湖，唐富龙，李晓光，王荣明，李明亮，杨子军

（1.涿鹿县医院，河北 张家口 075600；2.河北省涿鹿县妇幼保健院，河北 张家口 075600；3.珠穆朗玛太学堂（Qomolangma Uni-university，QUU）莲华生佛学般若研究院（筹），河北 张家口 075600；4.珠穆朗玛太学堂黄帝城医科研究院（筹）哥白尼洲际疑难-危重病学术中心，河北 张家口 075600）

提要：在我们前期文献的基础上，进一步探索肿瘤药疗的突破，论述了（蟾蜍毒素+亚砷剂）+（福莫特罗类+甲状腺素+硒+维生素AD+黄芪多糖）方案的重要价值。

1 蟾蜍灵（+华蟾毒配基）+三氧化二砷联用的重要性

河北籍杰出血液病学家张亭栋教授于1970年代调查发现，黑龙江一中医医生以砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾酥治疗食道癌等恶性肿瘤取得卓著效果[1]，并在国内外率先发现三氧化二砷（砒霜的主要成分）可治愈部分白血病。王振义学者此后提出的三氧化二砷+全反式维甲酸现已成为国际急性早幼粒细胞白血病首选的标准治疗，这无疑是中国学者取得的诺奖级成果。

然而，全军肿瘤中心（89医院）以三氧化二砷治疗中晚期肝癌28例的缓解率仅10%左右[2]，大连市肿瘤医院以三氧化二砷治疗中晚期肝癌25例16%缓解[3]；陈丽军学者主要采用经肝动脉给予三氧化二砷的方法，30例中晚期肝癌的缓解率为23%[4]。总之，迄今尚未发现亚砷剂（亚砷酸酐）对急性早幼粒细胞白血病之外的恶性肿瘤——包括食道癌、包括其它白血病——取得卓著效果；而尽管有As2O3、华蟾素（蟾蜍的提取物）协同抑制BALB/C裸鼠结肠癌移植瘤的血管生成的动物实验研究结果[5]，但具体到临床，河北姚耀学者[6]报告，联合As2O3、华蟾素治疗中晚期肝癌32例，缓解率仅为15.6%。因此推测，1970年代黑龙江中医师治疗食道癌等实体性恶性肿瘤的前述奇效[1]除亚砷剂、华蟾素的部分作用外，可能尚有氯化亚汞和/或蟾酥的其它成分的更加重要的作用，经我们检索、推测，蟾蜍灵（蟾蜍毒素的主要成分）和华蟾毒配基[7]的抗肿瘤作用很可能比亚砷剂更为强大，而且，其很可能与亚砷剂形成更有力的协同作用。

Zhang L学者[8]1992年首先进行了蟾蜍灵抗肿瘤机制的研究：促进白血病细胞分化的体外实验；武警医学院（天津）学者[9]在国内率先研究了蟾蜍灵的抗肿瘤作用（体外实验）；赵明芳等学者[10]率先开展了蟾蜍灵抗肿瘤的动物实验研究，并发现蟾蜍灵效果优于华蟾素。迄今为止，蟾蜍灵的抗肿瘤机制研究取得长足进展，包括促进肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞分化、抑制肿瘤血管生成等[11,12]。刘晓丹、宫鹏超等学者还发现蟾蜍灵还可以诱导乳腺癌、胃癌细胞程序性坏死[13,14]，我们认为，此提示蟾蜍灵不容易产生肿瘤耐药株。然而上述实验研究似乎未引起肿瘤临床界的重视，国内外仅山东省肿瘤医院胡文玉学者[15]2015年报告了蟾蜍灵加黄芪多糖治疗60例晚期胃癌的效果：缓解率高达63.3%，远优于常规化疗组。而蟾蜍灵（+蟾蜍毒基）+三氧化二砷（+华蟾素）的联用的实验研究与临床观察——尚无报告。我们认为此联合用药很可能引起肿瘤治疗的变革，是肿瘤“化疗”的后现代方向；而此在肿瘤细胞变异度高[16]、分子靶向治疗易陷入“道高一尺魔高一丈”的怪圈的情况下意义尤大。氯化亚汞[1]有无抗肿瘤作用亦应研究。

此外，体外实验研究显示，蟾蜍灵能抑制人神经胶质瘤增殖、促进其凋亡[17]。蟾蜍灵、亚砷剂能否透过血脑屏障？脑脊液给药是否安全？均值得研究。

关于其副作用(明显较常规化疗轻[15])，我们认为，亚砷剂的消化道反应[2,3]可以以维生素B2+B6预防和治疗；亚砷剂的肝损害[2,3]、蟾蜍灵的肝损害[10]可以以水飞蓟素+肝泰乐预防和治疗；亚砷剂的骨髓抑制[2,3]可通过烟酰胺+磷酸腺嘌呤及小剂量左甲状腺素钠[18]等（如血细胞集落刺激因子包括促红素）预防和治疗。

2 肿瘤之治疗的增强“正气”方案

2.1 维生素AD 胶丸

维生素A代谢产生全反式维甲酸，后者已被王振义学者率先证实能够促进白血病细胞等肿瘤细胞重新分化，因此VA可用于恶性肿瘤的治疗与预防[16,18,19]；维生素D亦可促进肿瘤细胞分化[8]。维生素AD可与蟾蜍灵的促分化作用协同加强。维生素D还可调节免疫，预防肿瘤并发的致死性噬血细胞综合征[18]，后者亦见于CAR-T细胞疗法及免疫检测点抑制剂的应用。

2.2 甲状腺素及硒元素

甲状腺素（左甲状腺素钠）既清除病态线粒体而减少自由基的产生，又促进线粒体的生成[20]，而且加强线粒体有氧呼吸而抑制肿瘤细胞糖酵解[16,18,19]。应用该药，一般以促甲状腺素尚未降低为度，同时补充维生素B1、氯化钾片，并以雷尼替丁预防消化道溃疡[16,18,19]。

Yasar 等学者发现非小细胞肺癌的低T3（甲状腺素3）综合征发生率为42.25%，在小细胞肺癌的发生率为44.90%，而乳腺癌中低T3综合征的发生率为16.50%，血液系统恶性肿瘤患者的低T3 综合征发生率为54%[21]。我们认为当肿瘤患者发生低T3时，肿瘤进入加速进展阶段；而肝硬化常见的低T3综合征亦是其并发肝癌的重要因素[18]。然而，我们发现，除原发性肝癌外，大部分肿瘤早期的T3并不低[16]，因此，笔者提出甲状腺素受体表达减少综合征的概念[16]，解释细胞恶变、肿瘤特别是神经胶质瘤发病的内分泌机制。甲状腺素受体表达减少综合征也见于阿尔兹海默病、“植物人”及肌萎缩侧索硬化症等。而补充甲状腺素可逆转之。

T3的生理活性是T4的8倍，90%的T3受体表达在脑内[22]；甲状腺素受体的基因由原癌基因C-erb A编码[23]。甲状腺素受体表达减少综合征也可视为低T3的前期或互为因果。

已知补充硒元素有助于肿瘤的预防与治疗。硒元素增加谷胱甘肽过氧化物酶、甲状腺素5’脱碘酶的活性而促进T4转化为T3及清除自由基[18]。

我们发现，乙肝丙肝患者在抗病毒的同时加用华蟾素，可有效地预防肝纤维化，此系华蟾素有显著的抗炎作用，可用于红斑狼疮、腹泻后溶血性尿毒综合征、噬血细胞综合征、副肿瘤性脑病等多种疾病的治疗。

2.3 β2受体激活剂[16]

小剂量福莫特罗即可增加“肺活量”，从而有助于抑制肿瘤细胞糖酵解并促进乳酸的清除，亦有助于抑制肿瘤转移和复发，该药的药效持续12小时[18]；而同类药的茚达特罗（indacaterol）的药效则长达24小时，只需每日早晨用药一次即可[18]。同时补充氯化钾片，以防该类药引起的低钾[18]。

2.4 黄芪多糖

该药显著地增加机体免疫力[15]。此外，人参皂苷也可增加免疫力，并有促进肝癌细胞分化的报告，但价格较高。

上述（福莫特罗类+甲状腺素+硒+维生素AD+黄芪多糖）有可靠的“补正气”作用，加之以性价比最高、不易产生耐药的“化疗”药——前述的蟾蜍毒素+亚砷剂，构成现代整体医学理念上的恶性肿瘤之综合药疗方案（新“鸡尾酒”方案）；而且费用低。

尽管现代医学也有整体理念（如肝硬化并发的肝肺综合征、肝性脑病、肝肾综合征），但其更强调对病因的治疗；因此，后现代医学应进一步借鉴中医学强调的整体医学理念。而中医学则应重视中草药的化学药理研究。

对肿瘤患者的负氮平衡，可以以康力龙（同化激素）纠正，但该药可致肝损害。

其中，硼中子俘获疗法在神经胶质瘤的疗效已经显示出可观的前景，是肿瘤未来放疗的主方向，亦可能是碘-131治疗甲亢之后放射医学的巨大突破，但费用高（约20万元以上）。

3 整体理念之药疗的现代化——针对恶性肿瘤的新“鸡尾酒”方案