炎症性肠病患者硫唑嘌呤相关不良反应的调查研究

过文昊 黄益彪 曹倩

炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）是一种需终身治疗的慢性疾病。临床上，硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）是IBD患者常用的免疫抑制剂。近年来，AZA被指南推荐用于中重度IBD患者的维持治疗[1]。1994至2015年，浙江大学医学院附属邵逸夫医院IBD中心每年新诊断IBD患者中AZA使用比例逐年升高，从最初的0%升高到50%，且这一比例每年还在上升。AZA相关不良反应是停用AZA的主要原因。在西方国家，大量关于IBD患者使用AZA后出现不良反应的概率、种类、发生时间及转归情况的研究已被报道[2-3]。然而，我国IBD患者使用AZA相关不良反应的研究较少。本文为单中心回顾性研究，旨在了解我国IBD患者使用AZA后发生不良反应的现状与特点，以探讨适合国人的AZA相关不良反应的预防或处理办法，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾1994至2015年本院IBD中心就诊的IBD患者共1 247例，使用AZA治疗的共500例，13例失访，故本研究共纳入患者487例。其中男312例，女175例；起始服用AZA年龄（33.6±12.2）岁。

1.2 临床资料收集 患者随访时间均为开始使用AZA治疗后2年以上。收集患者的一般资料及AZA相关不良反应发生情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AZA相关不良反应的总体发生情况 120例患者发生AZA相关不良反应，发生率为24.6%（120/487）。不良反应主要包括白细胞减少症74例（15.2%）、肝功能异常19例（3.9%）、流感样症状14例（2.9%）、消化道症状8例（1.6%）、急性胰腺炎5例（1%）以及脱发2例（0.4%）。本组患者并未发生药物相关死亡、恶性肿瘤、超敏反应或严重感染等不良反应。

487例患者中女性AZA相关不良反应发生率高于男性（32.6%比20.2%，P＜0.05）；克罗恩病429例，溃疡性结肠炎58例，溃疡性结肠炎患者AZA相关不良反应发生率与克罗恩病患者比较差异无统计学意义（29.3%比24.0%，P＞0.05）。克罗恩病患者中，按照蒙特利尔分型：小肠型、结肠型、回结肠型、上消化道型、小肠型+上消化道型、结肠型+上消化道型、回结肠型+上消化道型的例数分别为82、36、247、1、15、3、45例；其中回结肠型最常见，但结肠型AZA相关不良反应发生率最高，为36.1%。克罗恩病患者中，非狭窄非穿透型218例，狭窄型125例，穿透型85例，且3者AZA相关不良反应发生率比较差异无统计学意义（23.4%比21.6%比28.2%，P＞0.05），未知型1例。溃疡性结肠炎患者中，直肠型1例，左半结肠型11例，全结肠型46例，且3者AZA相关不良反应发生率比较差异无统计学意义（0%比45.5%比26.1%，P＞0.05）。

2.2 各种AZA相关不良反应发生情况

2.2.1 白细胞减少症 白细胞减少症为外周血中WBC＜4.0×109/L。15.2%（74/487）的患者发生白细胞减少症，发生时间为2.11（0.83，8.91）个月。白细胞减少症是本组患者中最常见的不良反应，占所有发生不良反应患者的61.7%（74/120）。按美国国家卫生研究院国家肿瘤协会制定的不良反应规范分为4度（1度，即 G1：≥3 000×106/L ～3 500×106/L；2度，即 G2：≥2 000×106/L ～＜3 000×106/L；3度，即G3：≥1 000×106/L ～＜2 000×106/L；4度，即G4：＜1 000×106/L）。其中1度、2度最为常见，占86.5%（64/74）；8例患者发生了3度白细胞减少症；4度仅2例。该74例患者中选择减量继续使用10例，先行停药64例，所有患者的白细胞减少最终都获得了有效控制。29例患者在停药一段时间后选择继续尝试小剂量AZA，其中仅5例再次发生白细胞减少症。

2.2.2 肝功能异常 19例患者在使用AZA后发生了肝功能异常（ALT、AST、TBil任一项升高超过正常上限2倍），且他们既往均无肝炎或肝功能异常病史。该不良反应发生时间为1.03（0.80，3.03）个月。患者停药或减量后均恢复到正常水平，未发现药物导致肝脏衰竭的病例。

2.2.3 流感样症状 14例患者使用AZA后出现流感样症状，表现为非特异性的发热、头痛、全身肌肉关节痛，无呼吸道、消化道、泌尿道、胆道等常见感染部位的感染定位症状，无血象、血炎症指标的异常升高[4]。该不良反应发生时间为0.98（0.23，1.65）个月。14例患者中11例立即停用AZA或者停药一段时间后小剂量继续使用，均未再发上述症状。

2.2.4 消化道症状 8例患者服用AZA后出现难以忍受的恶心、呕吐，发生时间0.4（0.07，1.4）个月。大部分患者选择停用AZA，随后上述消化道症状均得到缓解。

2.2.5 急性胰腺炎 急性胰腺炎诊断标准（3项标准中至少2项）：急性发作的持续性剧烈上腹痛，常放射至背部；血清脂肪酶或淀粉酶升至正常上限的至少3倍；影像学检查（增强CT、MRI或经腹超声）发现急性胰腺炎的典型表现[5]。5例患者使用AZA后出现急性胰腺炎，且既往均无胰腺炎常见危险因素。其中4例发生时间为开始服用AZA的1周之内。呕吐、持续性腹痛及新近开始服用AZA对临床医生拟诊急性胰腺炎起到了很大帮助。患者停药对症支持治疗后均好转，无需进入重症监护室治疗。

2.2.6 脱发 2例患者开始使用AZA后出现了严重的脱发。此外，该2例患者均同时伴有严重的白细胞减少症，表现为4度白细胞减少（WBC＜1×109/L）以及粒细胞缺乏（中性粒细胞＜5×108/L）。在立即停药并加用集落刺激因子等升白细胞药物后，患者白细胞减少及粒细胞缺乏在1周左右好转，而脱落的头发则在3个月以内慢慢恢复到用药前的情况。

3 讨论

西方国家报道最为常见的AZA相关不良反应是胃肠道不耐受和肝功能异常[6-8]，但本研究显示，白细胞减少症最为常见，其发生率高达15.2%，且远远超过了其他不良反应的发生率，如肝功能异常（3.9%）、感冒样症状（2.9%）、胃肠道症状（1.6%）。此外，本组患者并未发生危及生命的不良反应，如严重的机会性感染、恶性肿瘤（如淋巴瘤）、超敏反应及重症急性胰腺炎，仅5例患者发生轻症胰腺炎，均无需进入重症监护室进行监护治疗，均能在对症支持治疗1周左右出院。这可能与发现早、及时停药并予支持治疗有关。

本研究结果提示AZA可以在临床合理应用，但临床医师需要进行用药前筛查及用药期间密切监测，并在出现不良反应后及时处理。临床上建议患者在开始服用AZA前常规进行血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、机会性感染等监测。目前认为AZA相关白细胞减少症可能与TPMT或NUDT15基因表型有关，有条件的医院可以考虑用药前行基因检测。白细胞减少症等不良反应往往容易发生在用药后的3个月内，建议用药期间密切多次监测血常规、肝肾功能。

综上所述，临床可以考虑在合适的患者中使用AZA，同时注意对相关不良反应进行监测，做到合理安全用药。