胸腔镜肺叶切除术后脑梗死的研究进展

张作凯，吴征臻

（1.川北医学院，四川 南充 637000；2.川北医学院第二附属学院，四川 南充 637000）

0 引言

目前我国发病率最高的恶性肿瘤是肺癌，其中非小细胞肺癌占比约80%[1]，是我国一个重大的公共卫生问题[2]，肺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤将导致全球癌症相关死亡率升高的主要原因[3]，每年约180万新增诊断为肺癌，并且研究表明肺癌的5年生存率为4%-17%不等[4]。在美国大约160000人死于肺癌，约占癌症死亡人口的1/3[5]。研究表明肺癌中非小细胞肺癌占新诊断为肺癌的85%，吸烟仍然是导致该疾病的主要危险因素，而且大多数患者为该疾病的晚期阶段[6]。由于肺癌发病率高，以及辅助检查的阳性率与特异性的提高，如早期筛查的胸部CT，电子支气管镜病理活检、经皮穿刺技术，而且穿刺活检敏感性和特异性分别为97%和100%，穿刺活检主要的并发症是气胸，和肺癌的早期诊断，气胸这种并发症是可处理及所接受的，必要时行闭式引流等对症处理[7]，及其它检查手段，甚至在新型冠状病毒肺炎[8]的大量流行的大背景下，核酸检测以及胸部平扫作为入院新冠肺炎常规筛查，肺癌的检出率得以提高，肺癌一定程度得以早发现。有研究表明建议有30年吸烟史，长期吸烟或已戒烟15年的成人，年龄在55岁到88的人群进行常规肺癌筛查[9]，而且欧洲联盟表明低剂量CT筛查肺癌，可降低肺癌的死亡率及挽救患者生命[10]。新发现的肺癌约有39%可以通过胸腔镜手术或开胸手术治疗，辅以化疗和免疫治疗[11]，胸腔镜手术也叫电视辅助胸腔手术，是一种微创手术，20世纪90年代已成为非小细胞非癌的标准手术[12]，标准的肺癌手术报告肺叶切除术、单肺切除术、纵膈淋巴结清扫等，然而术后并发症是不可避免的，常见的肺不张、术后出血、肺部感染、心律失常、胸膜支气管瘘以及较为少见的脑梗死[13]，胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死是肺叶切除术术后立即发生或一段时间内发生的血栓性脑梗死，有研究表明术后30天是急性脑栓塞的高危阶段，日本的多中心研究研究表明术后脑梗死发生率为0.868%[14]，该并发症随肺癌的发病率以及人口老龄化的进程有所增加，因此胸腔镜肺叶切除术并发脑梗死的并发症应引起临床医师的重视。

1 有关胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死的危险因素研究进展

Ohtaka, K研究发现手术时间和左肺上叶切除术是肺静脉血栓形成及并发脑梗死的高危独立危险因素，肺癌术后辅以化疗也是肺静脉血栓形成的危险因素[15]。Wang Z等人研究发现接受肺癌切除术的患者中，其年龄大于70岁，肺功能中的第一秒用力呼气量预测值小于70%以及合并心血管疾病是胸腔镜手术并发严重并发症的独立预后因素[16]。Yamamoto等人一项回顾性研究认为左肺上叶切除术是胸腔镜手术术后并发脑梗死的独立危险因素[17]。Muranishi Y等人回顾性研究表明胸腔镜术后脑梗死的发生是和胸腔镜肺叶切除术术后并发心房颤动导致的，纵膈淋巴结清扫被认为是术后心房颤动的独立危险因素，这类患者术后并发脑梗死的发生率高[18]，还有学者认为术后脑梗死的高危因素是肺静脉残端血栓形成有关，认为肺静脉残端长度以及残端形状是血栓形成的高危因素[19]，然而Riddersholm S等人研究认为非小细胞肺癌肺叶切除术或肺切除术在30天内卒中风险高，但认为术后卒中的发生是由于肺静脉栓塞形成的高危因素有待进一步研究[20]。我国学者Xie N等人前瞻性研究表明左肺切除术和左肺上叶切除术都是术后脑卒中的重要危险因素，并且糖尿病也肺叶切除术术后脑卒中的一个重要独立危险因素[21]，还有学者认为肺静脉血栓炎症反应导致术后脑梗死的发生[22]。近期有学者报道过4例右肺肺叶切除术术后，急性脑梗死的报道[23]，认为左肺上叶切除术是术后并发脑梗死的主要高危因素，并不能说明其他肺叶切除不会导致脑梗死的发生，有待进一步研究。

总之，目前胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死的危险因素有主要有左肺上叶切除术、左肺肺叶切除术、手术时间、心房颤动、糖尿病、年龄大于70岁的患者、肺功能第一秒用力呼吸量小于70%、合并有心血管疾病、肺静脉血栓形成、肺静脉残端过长及形状、血栓炎症反应、以及更少见的右肺叶切除术、肺肿瘤栓塞危险因素都有可能导致血栓性脑梗死的发生。肺癌发病率高、死亡率高，以及胸腔镜手术已广泛应用肺癌根治术[24]，因此胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死的发生率将有所提高，术后脑梗死的危险因素的研究与明确对术后病人的预防与治疗至关重要。

2 有关胸腔镜肺叶切除术术后脑梗死发生的时间特点

胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死可发生在术后早期，以及术后晚期。为了更好的预防肺叶切除术术后脑梗死的发生，总结肺叶切除术后并发脑梗死的时间规律。Kitajima A等人报道过一例一名70岁女性因转移性肺癌行左肺上叶切除术术后30小时并发急性脑梗死的个案分析[25]。Kobayashi Y等人报道过一名66岁的男性患者在接受左肺上叶切除术术后2天后并发脑梗死的病例[26,27]。Tanimura N等人报道过一名76岁男性因肺癌接受左肺上叶切除术术后3天并发脑梗死的个案报道。Kimura等人回顾性研究发现接受肺癌术后在住院期间急性缺血性卒中发生在术后4天内有3例，术后4天有1例。Hattori回顾性研究表明80%的脑梗塞发生在肺癌切除术术后第4天[28]。Yamamoto T等人回顾性研究研究肺癌肺叶切除术术后30天内脑梗死的患者中平均发生脑梗死的平均时间为3.3天，一般在1-9天内发生脑栓塞[17]。Shiozaki E等人报道过1例接受左肺上叶切除术术后19天突然出现左侧完全偏瘫，经MR检查发现大脑中动脉闭塞[29]。Riddersholm等人研究表明接受肺叶切除术或肺切除术手术30天内是脑卒中的危险阶段[20,30]。因此接受胸腔镜肺叶切除术的患者在30天内应预防脑梗死的发生，尤其接受胸腔镜左肺上叶切除术后4天内的患者。

3 胸腔镜肺叶切除术术后脑梗死的机制

研究表明肺癌切除术后脑栓塞的机制是通过心房颤动与肺静脉残端两个途径，肺癌诱导的高凝状态可通过这两个途径诱导形成血栓，进一步血栓脱落遂血液循环栓塞全身血管，当血栓栓塞在大脑中动脉等其他血管时，就会发生缺血缺氧性脑病。有研究表明肺癌的高凝状态，可能是由于肺癌产生的唾液酸，一种粘蛋白[31]，它通过激活组织因子，启动外源性凝血途径，最终激活凝血酶，瀑布性反应，最终活化血小板和纤维蛋白，形成血栓，也研究表明肺静脉血栓是由Trousseau综合征导致血栓形成的，这是一种罕见副肿瘤综合征。目前学者认为是一种动脉、静脉癌症相关的凝血病[31]。

3.1 肺静脉血栓形成

血栓形成的机制一般与以下三个因素密切相关，包括内皮损伤、血流动力学改变、高凝状态，有研究表明内皮损伤对心脏及动脉血栓的影响最大。血管内皮损伤后暴露的ECM，这种物质会诱导血小板粘附与活化，甚至功能失调的血管内皮细胞可产生一定水平的促凝因子如血小板粘附因子，血流的改变可进一步损伤血管内皮细胞，一定程度增加了血栓形成风险。在血栓形成过程中血小板发挥着重要作用，血小板粘附后会释放一种颗粒，颗粒中含有一种名为血小板衍生生长因子[32]，这种生长因子不仅在血栓形成中发挥重要作用，而且能促进肺癌的发生。有研究表明中心粒细胞在肺静脉血栓形成过程中发挥重要作用，手术后的炎症反应，是由细胞因子风暴引起的，也是形成血栓的前环境[33]，并且手术后炎症反应能刺激中性粒细胞产生组织因子，激活外源性凝血途径，形成血栓[34]。

3.2 肺静脉残端学说

有研究表明肺静脉的独特解剖关系与肺静脉血栓形成有关，是因为肺静脉直接与左心脏系统相连，易形成血栓，这一解剖关系能解释胸腔镜肺叶切除术术后并发脑栓塞[35]。有研究表明肺静脉残端长度及形状也容易形成血栓，但肺静脉残端太短，可能会并发心脏填塞，是一种更为少见比脑梗死更严重的并发症[36]，因此肺叶切除术肺静脉残端的合适长度有待进一步研究。有学者认为肺叶切除术损伤血管内皮细胞导致的血栓形成[37]。

3.3 心房颤动学说

心房颤动是胸腔镜肺叶切除术术后早期发生的常见并发症[38]。有相关研究表明肺叶切除术术后并发心房颤动约10%-30%，也有回顾性研究表明在胸科手术心房颤动的发生率约14%-20%[39]，总的来说肺叶切除术并发心房颤动是比较高的。心房颤动形成血栓机制一般是在左心房，特别是发生在左心耳部位的心房颤动，一项随机对照试验研究表明在心脏手术中行左心耳封塞术后发生血栓事件明显较常规心脏手术降低[40]，这种类型的心房颤动易导致的血流紊乱，易形成血栓，诱发血栓性脑梗死。有研究表明大约有20%-25%的缺血性脑卒中是有心房颤动导致的[41]。

因此胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死的发生可能与术后心房颤动及肺静脉血栓形成有关。

4 胸腔镜下肺叶切除术术脑梗死的预防

有研究建议肝素抗凝随后给予阿司匹林抗血小板是预防脑栓塞或已经发生脑梗死的选择[42,43]。Mizukami等人研究行血管解剖前行中央血管结扎术能降低脑梗死的发生，可预防早期脑梗死的发生[44]，Ikeda H等人认为肺叶切除术后脑梗死，通过血管内再灌注疗法切除血栓是一个很好的选择[45]，Kimura D等人研究表明早期识别脑卒中，MRI诊断评估，早期血管重建是改善神经预后的关键[46]。Amemiya T等人研究表明肺叶切除术肺静脉血栓形成后给予Xa因子抑制剂瓦罗沙班对肺静脉血栓形成脑梗死有和好的疗效，CECT可用于肺静脉残端血栓的检测，Xa抑制剂可作为治疗PV血栓的重要方法，尤其是在常规肝素和华法林抗凝治疗可预见出血并发症的情况下[47]。还有学者研究表明术前颈动脉超声检查可术后预防脑梗死及心血管的发生[48]。Walsh等人研究表明通过经食道超声检查，能检测出肺静脉血栓，这对术后脑梗死发生早期预防有很好的指导作用[49]。还有研究表明6分钟步行实验距离的长短是术后并发症的独立危险因素，6分钟步行实验距离越短，并发症的可能行就越的大，因此这类病人在行肺癌切除术术后因特别关注，对脑梗死的预防有一定的指导作用[50]。Guo Z等人的一项随机对照实验表明改良后的手术方式用于切除左肺上叶的并发症较常规胸腔镜切除术明显减少，这项新技术可一定程度预防胸腔镜术后脑梗死的发生。有研究表明双静脉4D血流MRI可检测左肺上叶切除术后左肺血流异常，血流模式与血栓有关[51]，一定程度下可预防脑梗死的发生，在血栓形成前给予抗凝等对症处理。胸腔镜术后并发心房颤动是比较高的，因此及时给予胺碘酮、射频消融等手段控制和终止心房颤动是可以预防术后脑梗死的发生的。有研究表明高龄，肺叶切除术范围扩大可增加心房颤动的发生，因此这类患者应密切关注[52]。

5 胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死的诊断

胸腔镜肺叶切除术术后并发脑梗死的危险因素以及时间特点，高危人群如手术前心房颤动患者、手术后并发房颤患者、糖尿病、手术时间长、接受左肺上叶切除术的患者、以及术后的临床表现，如术后失语、等，应完善头颅平扫，增强CT、CTA、MRI、MRA等辅助检查[53]协助诊断，除了常规辅助检查，有研究表明经颅多普勒超声[54]，4DCTA，MRA等发展起来的新型技术也可也用于急性脑卒中的鉴别。

6 胸腔镜下肺叶切除术术后脑梗死的治疗

给予甘露醇、甘油果糖减轻急性期脑梗死后脑水肿，预防脑疝的发生，营养神经、高压氧治疗、重组组织型纤溶酶原激活物（r-PA）溶栓[55]、介入血管内取栓[56]等及时恢复血管再通，对神经功能恢复是很重要的。选择合适的抗凝、抗血小板的药物、对脑梗死有很好的预防与治疗作用，但还应考虑出血的风险。有研究表明胸腔镜术后并发脑梗死及时给予机械取栓，患者可达到比较好的效果[57]。Zweckberger K等人研究表明肺叶切除术突发脑卒中给予早期去骨瓣减压术，可以显著降低小于60岁接受肺癌切除术的患者的死亡率并有效的改善患者神经功能[58]，若不及时处理，大脑中动脉脑梗死的死亡率可达80%。有研究表明及时行去骨瓣减压术可以减轻进行脑水肿、颅内压升高、和脑疝对高级神经功能的损害，提高患者生存率及神经功能的恢复，不仅可应用成人，也可以应用儿童脑卒中[59]。有研究表明脑梗死行去骨瓣减压术的时机选择不应严格拘泥于急性脑梗死后48小时内，可扩大去骨瓣减压术的时间窗[60]。

因此，肺叶切除术术后并发脑卒中是可以有效预防与治疗的，有学者认为围术期的管理是预防脑梗死发生关键[61]，如术前完善颈动脉超声，术后给予CTA、MRI、经食道超声检查肺静脉血栓形成等其他手段预防脑梗死的发生，肝素、阿司匹林的合理应用也可起到一定的预防作用。Xa因子抑制剂瓦罗沙班对肺静脉血栓形成脑梗死有和好的疗效；术后脑梗死给予去骨瓣减压术、进行机械取栓术，血管再通等手段等有效的降低患者死亡率和改善神经功能。

7 小结与展望

胸腔镜肺叶切除术术后并发脑梗死发生率较低，但基于目前的案例报道及相关研究发现，以及我国人口基数大，吸烟率高、人口结构、以及肺癌是目前肿瘤中发病率最高，以及肺癌死亡率最高的背景下。总结了胸腔镜肺叶切除术常见的风险因素，以及脑梗死发生的时间特点，术后脑梗死的机制，目前的预防策略及术后脑梗死的治疗选择，希望能引起临床工作者的对该少见并发症的重视，术前根据实际情况可进一步完善相关检查，可达到预防肺叶切除术并发脑栓塞这种急危重的并发症。（1）目前关于肺叶切除术术后并发脑梗死的危险因素大多学者人是左肺上叶切除术这一手术方式，但有学者报道过右肺叶切除术术后并发脑梗死，还有学者认为左肺上叶切除术及左肺切除术都是术后脑梗死的危险因素，因此所以关于术后脑栓塞的危险因素有待进一步研究；（2）肺静脉血栓形成与脑梗死的机制目前还不是特别清楚，有待进一步研究；（3）预防措施及治疗手段还需大量临床实验给予验证，随着越来越多的研究，将来可能有给多手段预防与治疗胸腔镜术后脑梗死这一并发症。