惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素及风险列线图预测模型的建立

于夏 王蕾 高雅 谢朝霞 李鸽

（空军军医大学第二附属医院儿科病区，陕西西安 710038）

惊厥是由于脑神经元一过性同步放电而导致的全身或局部随意肌不可控制性抽搐或肌张力改变［1］，是儿科最常见的急症之一［2］。儿童惊厥的治疗原则为病因治疗和止惊治疗，其中止惊治疗主要是通过应用镇静催眠药物达到抗惊厥的疗效［3］。有研究表明，镇静状态下，谵妄的发生率显著升高［4］，而谵妄发作不仅不利于惊厥患儿神经功能的恢复，还会导致坠床等不良事件的发生［5-6］。因此，评估惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素，并对高风险患儿进行预防性干预至关重要。目前，惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素尚不清楚。本研究对惊厥患儿镇静后谵妄发生情况进行调查，并基于危险因素的分析建立惊厥患儿镇静后谵妄发生风险的列线图预测模型，以期为惊厥患儿镇静后谵妄发生风险的评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

前瞻性纳入2020年8月—2022年1月在空军军医大学第二附属医院住院治疗的惊厥患儿为研究对象。纳入标准：（1）年龄3~15岁；（2）符合儿童惊厥诊断标准［2］；（3）患儿家属知情，同意参与研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）颅内出血、损伤或占位所致惊厥；（2）惊厥治疗药物过敏；（3）罹患精神疾病或存在行为问题。本研究已通过我院伦理委员会审核通过（TDLL-第202203-12号）。

样本量计算：（1）建模组：按照观察性研究估计总体率所需样本量的计算公式［7］确定建模组样本量：n=（Zα/2）2×P×（1-P）/δ2，其中置信区间1-α取95%置信区间，即α=0.05，对应的Zα/2=1.96；P为总体率，由于缺少惊厥患儿镇静后谵妄发生率的报道，根据数学运算法则，当P越接近于0.5时，P×（1-P）越大，故此处P设为0.5；容许误差δ一般取10%。考虑可能存在20%的脱落率，建模组样本量应高于121例，实际建模组纳入245例。（2）验证组：按照建模组∶验证组7∶3的比例，确定验证组样本量应高于103例，实际验证组纳入128例。本研究实际共纳入373例样本，其中男177例（47.5%），女196例（52.5%）；年龄3~12岁，平均（5.1±2.3）岁；感染性惊厥168例（45.0%），非感染性惊厥205例（55.0%）。

1.2 研究工具

（1）镇静后谵妄危险因素问卷。参考既往相关文献［8-15］编制问卷。调查内容包括：性别、年龄、是否合并感染、是否有认知功能障碍、是否发育迟缓、是否入住儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）、是否应用苯二氮䓬类药物、是否应用类固醇药物、是否机械通气、是否有身体约束、惊厥发作次数、是否有惊厥持续状态史、是否有谵妄发作史。

（2）康奈尔儿童谵妄量表（Cornell Assessment of Pediatric Delirium）。由Silver等［16］于2012年编制，何珊等［17］于2019年汉化，适用于各年龄段儿童谵妄的评估：对于年龄>2岁的患儿，仅需用主表进行评估；对于年龄≤2岁的患儿，还需借助参考表进行辅助评估。主表包括8个条目，采用5级评分法，“从不”=0分，“极少”=1分，“有时”=2分，“经常”=3分，“一直”=4分，其中第1~4条目反向计分，总分>10分可判定患儿存在谵妄。

1.3 资料收集方法

在患儿入院后，由管床护士采用镇静后谵妄危险因素问卷收集部分危险因素信息；在患儿惊厥发作镇静治疗后，由管床护士采用康奈尔儿童谵妄量表评估患儿是否发生谵妄，并继续补充完善镇静后谵妄危险因素问卷相关内容。由于危险因素内容涉及患儿治疗方案和疾病进展等内容，故对于多次谵妄发作的患儿，资料收集以其住院期间最后一次谵妄发作为主。建模组资料用于建立惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型、模型内部验证和临床净收益分析；验证组资料用于模型外部验证。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0软件和R 3.5.3软件对数据进行统计学分析和处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示；计数资料采用频数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验（含校正卡方检验）。采用多因素logistic回归分析进行惊厥患儿镇静后谵妄影响因素的分析。采用rms包建立列线图预测模型，采用rms包Bootstrap法重复采样1 000次建立校准曲线，采用pROC包建立受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，采用rmda包建立决策曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 惊厥患儿镇静后谵妄发生情况

373例惊厥患儿中，有83例患儿在镇静后发生谵妄（22.3%），其中建模组53例（21.6%，53/245），验证组30例（23.4%，30/128）。2组谵妄的发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.158，P=0.691）。

2.2 建模组与验证组患儿资料均衡性比较

建模组与验证组各项资料比较的差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 建模组与验证组患儿资料均衡性比较 ［例（%）］

表1（续）

2.3 惊厥患儿镇静后谵妄发生的单因素分析

对建模组患儿资料行单因素分析，结果显示：未发生谵妄患儿与发生谵妄患儿年龄、是否合并感染、是否入住PICU、是否应用苯二氮䓬类药物、是否机械通气、是否有惊厥持续状态史、是否有谵妄发作史等指标的比较差异有统计学意义（P<0.05）；而2组其他指标的比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 惊厥患儿镇静后谵妄发生的单因素分析［例（%）］

2.4 惊厥患儿镇静后谵妄发生的多因素logistic回归分析

以是否发生谵妄为因变量，将上述单因素分析有统计学意义的因素作为自变量。对建模组患儿资料行多因素logistic回归分析，结果显示：年龄>5岁是惊厥患儿镇静后谵妄的保护因素（OR=0.401），合并感染（OR=3.020）、入住PICU（OR=3.126）、应用苯二氮䓬类药物（OR=5.219）、惊厥持续状态史（OR=2.623）、谵妄发作史（OR=3.119）是惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素（P<0.05）。见表3。

表3 惊厥患儿镇静后谵妄发生的多因素logistic回归分析结果

表2（续）

2.5 惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型的建立

以年龄、是否合并感染、是否入住PICU、是否应用苯二氮䓬类药物、是否有惊厥持续状态史、是否有谵妄发作史等6项多因素logistic回归分析有统计学意义的因素为预测因子，建立惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型（图1）。该模型H-L偏差度检验显示出较好的拟合度（χ2=9.494，P=0.302）。该列线图根据变量进行赋分，每个变量2个赋值点分别对应“0分”和“得分”，将各变量的得分相加，得到总分，即可得出患儿发生谵妄的预测概率。例如，某惊厥镇静患儿，年龄4岁（55分），合并了感染（67分），入住PICU（69分），应用了苯二氮卓类药物（100分），有惊厥持续状态史（58分），有谵妄发作史（69分），其总分为418分，对应的谵妄风险高于0.8，属于高风险患儿。

图1 惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型

2.6 惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型的验证

（1）对建模组资料行内部验证：校准曲线分析显示，实际值与预测值间的平均绝对误差为0.030，显示了较好的预测效能，见图2A；ROC曲线分析显示，ROC曲线下面积为0.777（95%CI：0.710~0.843），见图3A。

（2）对验证组资料行外部验证：校准曲线分析显示，实际值与预测值间的平均绝对误差为0.018，显示了较好的预测效能，见图2B；ROC曲线分析显示，ROC曲线下面积为0.775（95%CI：0.687~0.863），见图3B。

图2 惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型验证校准曲线

图3 惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型验证ROC曲线

2.7 惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型的临床净收益分析

以建模组资料对惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型行决策曲线分析，结果显示，当预测风险阈值>0.01时，模型提供显著标准临床净收益，见图4。

图4 惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型决策曲线

3 讨论

本研究显示，惊厥患儿镇静后谵妄发生率为22.3%，与既往报道的儿童谵妄5%~57%的发生率相比［9，18-19］，处于中等水平。

本研究多因素logistic回归分析结果显示，年龄>5岁是惊厥患儿镇静后谵妄的保护因素，与Norman等［20］的报道一致。处于发育期的儿童中枢神经系统容易受损，且年龄越小的惊厥患儿中枢神经系统发育越不完善，对疾病、陌生环境等刺激更为敏感，故其发生谵妄的风险也更高［11］。有研究表明，重症监护病房2岁以下患儿和2~5岁患儿谵妄的发生率分别为56%和35%［21］。

本研究多因素logistic回归分析显示以下5个因素为惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素：（1）感染是惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素，与Mattison［22］的报道相似。儿童惊厥按病因分为感染性和非感染性两类，以感染性为主［2］。有研究指出，感染所诱发的系统性炎症会导致中枢神经系统细胞因子的释放增加，造成神经元的损伤和神经突触的功能障碍，进而诱发癫痫［23］。（2）入住PICU是惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素，与Ricardo等［12］的研究一致。入住PICU后，与家长的分离会导致惊厥患儿适应障碍，造成其不安全感的产生和精神情绪的改变［12］；PICU仪器运行、医护人员交流、其他患儿哭闹等噪声，以及光线等环境因素会导致惊厥患儿睡眠-觉醒周期的改变和睡眠不足，造成谵妄发生风险增高［8，24］。（3）应用苯二氮䓬类药物是惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素，与Mody等［25］的报道一致。以地西泮、咪达唑仑等为代表的苯二氮䓬类药物是惊厥治疗的一线用药［26］，但已有研究证实，苯二氮䓬类药物可影响睡眠周期、降低睡眠效率，增加患儿谵妄的风险［27］。（4）惊厥持续状态史是惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素。惊厥持续状态是指2次及以上的惊厥反复发作，且发作间期未完全恢复意识，或单次惊厥发作持续超过30 min［28］。惊厥持续状态会导致血脑屏障破坏、中枢神经系统神经元死亡和神经网络的改变［29］，从而造成患儿谵妄发生风险增高。（5）谵妄发作史是惊厥患儿镇静后谵妄发生的危险因素，与以往研究结果一致［30-31］。谵妄是一种急性脑功能障碍，而有谵妄发作史的患儿可能存在更多的遗传上或生理上的易感因素［30-31］，故其再发谵妄的风险也更高。

本研究结果显示，惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型H-L偏差度检验显示模型实际风险与预测风险间的差异无统计学意义，说明模型拟合度较好［32］。模型内、外部验证中，校准曲线实际值与预测值间的平均绝对误差分别为0.030和0.018，说明模型准确度较高［33］；ROC曲线下面积分别为0.777和0.775，高于0.7，说明模型区分度较好［7］。决策曲线分析中，当预测风险阈值>0.01时，模型即提供显著临床净收益，说明模型的临床应用价值较高［34］。列线图将复杂的回归方程转变成简单且可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性，方便医护人员对惊厥患儿镇静后谵妄发生风险进行评估，具有较高的临床应用价值。

综上所述，本研究显示：惊厥患儿镇静后谵妄发生率为22.3%；年龄>5岁是惊厥患儿镇静后谵妄发生的保护因素，而合并感染、入住PICU、应用苯二氮䓬类药物、惊厥持续状态史、谵妄发作史是危险因素；基于上述因素建立的惊厥患儿镇静后谵妄风险列线图预测模型具有较高的准确度、区分度和临床应用价值。研究样本来源为单中心为本研究的局限性，有待多中心、大样本研究对模型的科学性和实用性进行进一步检验。