自身免疫性肝炎在孕前-妊娠-产后期的管理

李春燕， 徐文娇， 邵利梅， 汤善宏

1 成都中医药大学 医学与生命科学学院， 成都 610072；2 西部战区总医院 消化内科， 成都 610083

自身免疫性肝炎(AIH)是一种免疫介导的慢性进行性肝病，病因不明，临床表现多样，从无症状到暴发性肝衰竭。荟萃分析[1]显示，全球AIH发病率和患病率分别为1.37 /10万人、17.44/10万人，女性的发病率和患病率均高于男性，其中以育龄期女性为著。其发病机制可能是环境触发、免疫耐受机制被打破和遗传倾向等共同诱导T淋巴细胞介导的对肝脏抗原的免疫攻击，从而导致肝脏进行性坏死炎症和纤维化过程[2]。并且随着诊断水平的不断提高，妊娠期女性诊断出AIH的情况越来越多见，因此，需进一步认识妊娠期AIH的特点。既往研究指出，AIH患者在妊娠期间不良事件发生率高，但一系列新的研究发现，基于多学科的监测、治疗，现孕产妇的结局更佳，活产率与普通人群近似。Wang等[3]开展的一项大样本研究也发现：AIH合并妊娠患者孕产妇和胎儿具有良好存活率。Westbrook等[4]发现，孕前1年疾病控制不良和妊娠期在未达到停药指针下停药导致疾病活动与妊娠不良结局(早产、流产、低体重儿等)有关。故本文主要描述孕前、妊娠期及产后妊娠AIH特点、并对如何做好AIH患者教育、孕前评估、孕期管理治疗作一综述，为临床减少不良结局的发生提供参考。

1 AIH概述

1.1 发病机制 目前普遍认为AIH是遗传易感性、环境因素(包括病毒、细菌、寄生虫、酒精、维生素D水平降低、肠道微生物、药物等)、免疫调节功能紊乱以及肠道菌群等多方面因素相互作用的结果[5]。T淋巴细胞反应性失调在AIH的发病机制中起着重要作用。其中，最具特征的是CD4+T淋巴细胞群和辅助性T淋巴细胞(Th)17。调节性T淋巴细胞 (Treg) 的数量、功能、稳定性及可塑性遗传异常会引起AIH免疫调节的缺陷。Th17可能损伤效应细胞和免疫调节细胞参与自身免疫性肝病的发病[6]。髓源性抑制细胞是一种异质的未成熟髓系细胞群，具有显著的免疫抑制功能，是免疫介导的肝损伤的重要负反馈机制[7]。考虑自身免疫性肝损伤与Treg、Th、髓源性抑制细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)等细胞平衡失调有关。妊娠过程中具有胎儿特异性的效应免疫细胞选择性沉默。这种持续的免疫抑制状态，通过母体 Foxp3+Treg的扩增以及免疫时钟向Th2优势臂倾斜，缓解了妊娠期间AIH的发生。如果这种致耐受性免疫状态恢复到Th1优势臂，则会导致AIH的产后发作。而各种激素在怀孕期间的内分泌-免疫轴中起重要作用[8]。

1.2 AIH的诊断 AIH的诊断主要基于临床表现如乏力、嗜睡、腹胀、纳差、瘙痒及黄疸等，实验室检查指标如血清氨基转移酶水平升高，自身抗体阳性、IgG和/或γ-球蛋白水平升高，组织学异常如界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、穿入现象及“玫瑰花环样”结构等。诊断AIH还需排除可能与其相似的其他疾病(如慢性病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病、Wilson病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、IgG4相关性胆管炎等)。对于无临床表现或临床表现不典型的患者，行肝穿刺活检后根据国际AIH小组修订的简化评分系统评分进行诊断，对于具有复杂或异常特征的患者，可根据1999年修订后的诊断评分系统诊断。

2 孕前管理

2.1 孕前咨询 据报道[4]，AIH患者怀孕期间或分娩后12个月内的总体并发症发生率为38%，活产率为73%，27%的流产和死产率高于一般人群 (7%～15%)，与患有慢性疾病的女性 (24%～29%) 相似。其中，最主要的并发症是早产，主要原因是未接受治疗或在受孕前1年内病情未缓解。故要减少不良事件的发生，至少在怀孕前1年将病情控制良好。AIH合并妊娠患者妊娠期糖尿病、高血压风险增高，这些风险可能与类固醇使用和/或AIH急性发作有关[3]。泼尼松是美国食品药品监督管理局批准的妊娠C类药物，不会大量穿过胎盘，与胎儿致畸无关，是AIH女性妊娠期间控制疾病活动的首选。如对泼尼松不能耐受，排除肝硬化后，可以考虑使用布地奈德。Rahim等[9]在对5例AIH患者8次妊娠的研究中发现：妊娠期AIH患者在接受布地奈德治疗后获得了良好结果和良好耐受性。既往美国食品药品监督管理局将硫唑嘌呤定为妊娠D类药物，建议尽量在妊娠期间停用。一项对3000例患有炎症性肠病的孕产妇的荟萃分析[10]发现：服用硫唑嘌呤不增加低体重儿和出生异常的风险，但增加早产风险。在孕期或婴幼儿中与硫唑嘌呤相关的不良事件未见报道。2019年美国肝病学会指南[11]、2021年亚太肝病学会指南[12]及2021年我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》[13]提出：在AIH患者妊娠过程中，糖皮质激素和/或硫唑嘌呤的维持剂量应持续整个妊娠期。但目前临床关于硫唑嘌呤的使用尚存在争议，如确需使用，应充分评估风险-效益比。环孢素可以抑制IL-2 mRNA的转录，并增强免疫抑制细胞因子的表达(如转化生长因子)，从而抑制T淋巴细胞的增殖[14]。Claris等[15]在肾移植或心脏移植后的妊娠患者中使用环孢素未发现对胎儿有毒性作用。Fu等[16]在难治性免疫疾病导致的反复流产妊娠患者中使用环孢素获得良好的疗效和妊娠结局。但环孢素作为治疗AIH的二线药物是否能在妊娠中使用目前未见报道。吗替麦考酚酯在孕期使用与妊娠早期流产和出生缺陷有关，备孕前4～6周及在怀孕期间禁止使用。

2.2 孕前评估 AIH患者的孕前评估首先应完善肝功能和血清IgG及γ-球蛋白。14%～44%的AIH患者并发其他自身免疫性疾病,其中自身免疫性甲状腺疾病是1型AIH中最常见的并发疾病(10%～18%),而1型糖尿病和自身免疫性皮肤病在2型AIH中最为常见[17]，故孕前还应完善甲状腺功能检查，血糖监测尤为重要。使用免疫抑制剂有HBV再激活的风险，建议对孕产妇行常规HBV血清学及HBV DNA检测，必要时行抗病毒治疗。妊娠期通过血清生物标志物或瞬时弹性成像等了解肝纤维化情况，如存在肝硬化，应在受孕前或妊娠中期通过内窥镜检查评估食管胃底静脉曲张情况，因为患有肝硬化的妊娠患者中，血容量的逐渐增加及增大的子宫对下腔静脉的压迫会增加食管胃底曲张破裂出血风险。β受体阻滞剂对非妊娠期患者预防应用有效，但能否降低妊娠期间门静脉高压、减轻静脉破裂出血尚不清楚，对于妊娠期前即使用β受体阻滞剂者，妊娠期间可继续服用，但应注意胎儿心动过缓、胎儿发育迟缓等副作用[18]。有研究[19]证明加压素会导致胎盘缺血、坏死和胎儿手指截肢，因此在怀孕期间是禁忌使用的。2019年美国指南[11]建议：怀孕和计划怀孕的肝硬化妇女应在受孕前或妊娠中期通过内窥镜检查是否有食管胃底静脉曲张，如有曲张静脉应及时行套扎治疗。2021年我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》[13]建议：妊娠期AIH有肝硬化人群在孕前进行曲张静脉的预防性套扎术。对存在高出血风险的静脉曲张患者可行内镜下套扎治疗，证据仅限个案报道，尚无大样本随机对照试验来证明其安全性及有效性。对于合并有肝硬化孕产妇，虽然没有很好的研究评估阴道分娩对静脉曲张出血风险的影响，但建议患者行剖宫产，以避免增加用力引起静脉曲张破裂出血的风险[19]。

3 妊娠期AIH及管理

3.1 妊娠期AIH 孕妇孕期性激素的变化会产生独特的免疫状态。怀孕期间免疫细胞数量和细胞因子谱的变化与激素环境的变化有关。孕酮对怀孕的建立和维持至关重要，孕酮升高刺激NK细胞的子宫归巢、上调HLA-G基因引起Th2细胞因子的分泌和Th1发育的抑制[20]。Mao等[21]使用体内及体外模型同样证实孕酮在增加CD4+CD25+Treg和IL-10表达的比例的同时，增强了NK细胞的抑制功能，从而抑制母体的免疫反应。并且由于高水平的雌激素的存在，可以上调CD4+CD25+Treg和Foxp3 mRNA 的表达，使Th0更多的分化为 Th2使Th1到Th2优势的转变，从而增强耐受性免疫系统，这也解释了妊娠期间AIH病程的改善[22]。虽然妊娠期AIH病程可以缓解已得到证实，但仍有多达约20%的患者会在妊娠期间发病，其主要原因是孕产妇错误地认为胎儿不接触药物更安全而停止药物治疗[23]。Olsen等[24]研究证实：AIH的病情可在妊娠期得到缓解，但2型AIH和不依从用药的患者有较高的早产和产后复发风险。

3.2 妊娠期管理 AIH患者妊娠期应密切监测病情，建议1～3个月监测1次肝功能、IgG和γ-球蛋白[25]。AIH急性发作在孕期的发生率为7%～33%，产后发生率为11%～86%[26]，可以通过增加泼尼松用量或使用硫唑嘌呤得到缓解。长期使用糖皮质激素会影响钙磷代谢，而孕期钙需求增加，故治疗的孕妇应注意及时补钙[11]。建议患者妊娠期间均衡、健康饮食避免肥胖，因为肥胖可能会增加患者脂肪肝的风险，从而使AIH加重。也应避免所有类型的酒精饮料，以免引发脂肪肝和额外的肝损伤。避免使用可能引起肝损伤的中草药[27]。AIH患者中因担心疾病进展及长期使用糖皮质激素的副作用，抑郁和焦虑比一般人群更常见。据调查[28]，在AIH患者中19%有中度抑郁，10%有重度抑郁。在妊娠期可能出现严重的精神症状，故应密切关注患者精神症状，及时提供针对性咨询，糖皮质激素的个体化调整或必要时在专科医师指导下行抗抑郁或抗焦虑药物干预。荟萃分析[29]提示：AIH孕妇更可能早产、小于胎龄及低体重儿生产，故需严密监测宫内胎儿情况，了解胎儿生长情况，妊娠中晚期密切监测胎心等情况。

4 产后AIH及管理

4.1 产后AIH 产后AIH急性发作率是怀孕期间的2倍[23]，主要由于妊娠期免疫抑制状态的丧失所致[30]。产后T淋巴细胞和B淋巴细胞的增多，免疫再激活导致AIH急性发作[31]。在分娩后雌激素的血液浓度下降后免疫平衡，使Th0更多分化为Th1，向Th1优势转移，这可能是AIH产后发作的另一个原因[32]。Westbrook等[4]也发现：在受孕前一年经历过发作的 AIH 女性与经历产后发作的女性之间存在相关性。因此，Peters[23]提出应在分娩时监测母亲的肝功能和IgG水平，并且在产后前3个月内每隔4～6周监测1次相关指标以判定是否急性发作。2019年美国肝病学会指南[11]提出：应对患有AIH的女性在产后前6个月进行密切监测，以便及早发现AIH急性发作。对于产后急性发作Llovet等[33]发现：产后发作的患者疾病程度更加严重，需要联合治疗，甚至二线治疗来达到缓解。

4.2 产后AIH管理

4.2.1 关于哺乳 硫唑嘌呤的说明书指出孕妇及哺乳期妇女忌用。而Christenen等[34]通过对8例接受硫唑嘌呤75～100 mg/d维持治疗的炎症性肠病哺乳期妇女研究发现：母乳中的6-硫基嘌呤大部分在药物摄入后4 h内排出，根据测量的最大浓度，婴儿摄入的硫唑嘌呤<0.008 mg/kg。在硫唑嘌呤治疗期间进行母乳喂养似乎是安全的，考虑到广泛的有益效果，应推荐母乳喂养。Angelberger等[35]通过对11例怀孕和哺乳期间使用硫唑嘌呤患者的长期随访发现：长期使用硫唑嘌呤后尽管可以在母乳中测出少量代谢物，但母乳喂养未增加各种感染的风险。故糖皮质激素、硫唑嘌呤用药不是母乳喂养的禁忌证。

4.2.2 积极宣教 对产妇进行宣教，树立信心，帮助患者认识到通过规律积极的治疗，病情可以完全缓解，并且可以避免肝硬化、肝癌及肝移植，生存期接近同龄普通人群。预后不佳的危险因素主要包括诊断时已有肝硬化和治疗后未能获得生化缓解[13]。但AIH的病情可能反复发作，需定期随访，长期甚至终生治疗。

5 总结

随着医疗技术的进步，妊娠期女性诊断出AIH的情况越来越多见,其妊娠中新生儿可能出现不良风险，孕产妇产后可能出现AIH急性发作，甚至肝衰竭，相关危险因素目前尚不明确。因此，对于妊娠期AIH患者需要在产前、妊娠期、产褥期提供多学科协助的管理，避免AIH病情活动或加重，实现最佳的妊娠结局。未来亟需进一步探索妊娠期AIH预后标志物和靶向免疫抑制剂，对AIH妊娠患者进行危险分层，推行个性化管理治疗，从而使AIH患者获得更好的妊娠结局。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李春燕参与拟定写作思路，收集分析文献，论文撰写及修改；徐文娇、邵利梅参与指导撰写文章及文章修改；汤善宏负责拟定写作方向，指导撰写文章与最后定稿。