2021年《ISIDOG备孕期、妊娠期和哺乳期接种COVID-19疫苗指南》解读

杨志芬，王春洋，郑 芮

(河北医科大学第四医院东院产科，河北 石家庄 050035)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是一种由新型冠状病毒(severe acute respiraory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引发的急性呼吸道传染病，已成为全球性公共卫生事件。2021年6月国际妇产科感染性疾病学会(International Society of Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology,ISIDOG)于Journal of Clinical Medicine杂志发布了《ISIDOG备孕期、妊娠期和哺乳期接种COVID-19疫苗指南》(以下简称2021年ISIDOG指南)[1]，该指南依据目前国际高质量的循证医学证据，通过分析、讨论，重点对备孕期、妊娠期和哺乳期女性是否接种新冠疫苗、接种时间、以及对孕妇和胎儿的影响提出了12条结论，以期规范妊娠期COVID-19的疫苗接种、解决临床困惑。

1 概 述

随着COVID-19在全球的大流行，SARS-CoV-2疫苗的研发逐渐得到美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)等主管部门批准，并在全世界范围内推广接种。孕妇是SARS-CoV-2的易感人群，且涉及围产期孕妇和胎儿双方，这一特殊群体是否优先接种疫苗，引起了特别关注和讨论。这主要基于以下几个原因：首先，与一般人群相比，孕期需要多次产检，孕妇去医院就诊频率较高，感染SARS-CoV-2的风险可能增加；其次，妊娠、分娩或哺乳期是否将病毒传播给胎儿，以及是否发生影响妊娠结局的潜在并发症(如胎儿畸形、早产、血栓形成、先兆子痫等)，还需要进一步的循证医学证据；再次，妊娠可能影响COVID-19的疾病进程。由于妊娠期女性免疫改变，以及增大的子宫使膈肌运动受限，限制了孕妇肺通气，可能加速或加重疾病进展。

孕妇一旦感染，一是关注病毒是否直接传播给胎儿，另外更需关注如何预防或处理因COVID-19导致的母体严重并发症或严重不良妊娠结局，因为很多SARS-CoV-2感染后孕妇经剖宫产或引产分娩早产儿，不是因为胎儿感染了SARS-CoV-2，而是为了通过及时地终止妊娠，为感染孕妇提供更有效、甚至可以挽救生命的治疗。基于上述情况，ISIDOG针对备孕期、妊娠期以及哺乳期女性接种疫苗的建议达成共识，该指南也涉及了与这一群体相关的特殊问题、疫苗类型、具体风险以及注意事项等内容[1]。

2 妊娠期间SARS-CoV-2感染对孕妇和胎儿的影响

2.1对孕妇的影响 结论1与非妊娠女性相比，孕妇对非复杂性SARS-CoV-2的感染风险和临床症状差异无统计学意义(A级)。结论2在某些情况下，妊娠会加重SARS-CoV-2感染的病程和疾病严重的程度，特别是合并其他高危因素，如高龄、先兆子痫、肥胖、糖尿病和高血压(A 级)。因此，应优先考虑孕妇接种疫苗。

解读：尽管没有证据表明妊娠会增加COVID-19的感染风险，但妊娠期孕妇免疫状态的改变以及其他的机体生理变化，使孕妇对其他RNA病毒(如SARS、埃博拉病毒、马尔堡病毒)的感染更为敏感，因此，对于SARS-CoV-2也应当引起重视[2-3]。妊娠期COVID-19的症状与非妊娠期相似，但发热、肌痛和喉咙痛在妊娠期更为常见[4-5]。轻度和重度COVID-19感染的孕妇发生血栓栓塞的风险较非感染孕妇增加了0.2%～6%，2020年ISIDOG《妊娠期COVID-19指南》建议对被感染孕妇进行抗凝治疗[3]。

由于妊娠期女性处于免疫抑制状态，并且对病原体易感，使其成为病毒感染的高风险人群。美国疾病控制中心(Centers for Disease Control，CDC)指出，与非孕妇相比，孕妇尤其是在早孕期，COVID-19感染的孕妇更易并发重病，重病是指需要住院治疗、重症监护、需要呼吸机或特殊设备维持呼吸的疾病，或导致死亡的疾病[6]。Allotey等[4]研究显示，若患者在妊娠期间感染SARS-CoV-2后，患者ICU入住率和机械通气率的风险较高。Zambrano等[7]对感染SARS-CoV-2的孕妇年龄、基本医疗条件和种族等因素进行校正后统计分析，结果显示感染病毒后出现临床症状者，死亡风险增加70%。另有研究显示妊娠合并糖尿病者，COVID-19感染后孕妇预后较差，是优于糖尿病或肥胖等因素进一步增加孕妇和胎儿并发症的风险[8]。

上述情况表明妊娠期间COVID-19严重并发症的风险增加，而且为感染COVID-19的孕妇提供重症监护治疗的难度增加。因此，2020年ISIDOG指南已主张将妊娠视为高危因素，孕妇应被列为优先接种疫苗的人群[3]。

2.2对胎儿的影响 结论3 由于医源性干预增加了早产风险，并且SARS-CoV-2感染可能增加围产期病死率，因此，强调备孕期或妊娠期接种疫苗的必要性(A级)。

结论4 SARS-CoV-2直接经胎盘传播不是支持新冠疫苗接种的主要依据(C 级)。

解读：与SARS-CoV-2感染相关的妊娠结局主要是早产。大多数研究证实SARS-CoV-2阳性孕妇的早产率增加，主要原因是为了改善重症孕妇的氧合和护理而采取了医源性干预，如引产或剖宫产等[4]。此外，有前瞻性队列研究显示，COVID孕妇的围产期死亡率(死产和新生儿死亡)增加了2～3倍[9-10]，胎儿死亡被认为与SARS-CoV-2感染孕妇的绒毛间血栓形成数量增加和胎盘灌注减少有关[11-12]。

新生儿出生时被SARS-CoV-2感染的风险非常低或者可以忽略不计，这可能与胎盘中血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE-2)受体和TMPRSS2的表达较低有关[13]。研究表明SARS-CoV-2阳性的孕妇所分娩的新生儿约3%的鼻咽样本和9.7%的直肠分泌物中SARS-CoV-2 PCR检测呈阳性，但尿液和羊水检测始终为阴性，说明可能是产后感染而非经胎盘垂直传播[14]。目前研究尚无足够证据证明存在宫内垂直传播。

3 妊娠期接种COVID-19疫苗的安全性

3.1妊娠期疫苗应用研究的必要性 有关妊娠期接种新冠疫苗的安全性和有效性证据虽然有限，但相关研究逐渐增多。2020年发布于Lancet的一项研究建议[15]将孕妇纳入SARS-CoV-2临床试验，这样可以得到更有说服力的科学依据，提供针对该特殊人群的有效COVID-19治疗。

目前国际上接种的新冠疫苗主要有两种，基于病毒载体的疫苗，以及基于信使核糖核酸(mRNA)的疫苗。前者主要有阿斯利康/牛津(Astra-Zeneca/Oxford)和强生(J&J/Janssen)的腺病毒疫苗等，主要基于(腺)病毒载体向机体细胞传递重要指令，这些疫苗已经进行了大量动物实验测试，没有显示怀孕动物或其后代存在安全问题。后者主要有辉瑞/生物科技(Pfizer/BioNTech,BNT162b2)和莫德纳(Moderna,Mrna-1273)的mRNA疫苗，其不含COVID-19的活病毒，不会导致 COVID-19 感染。此外，mRNA不会进入细胞核，因此mRNA 疫苗不会与人的DNA相互作用或引起遗传变化。我国广泛接种的疫苗主要有三种，北京科兴中维生物技术有限公司(科兴疫苗，CoronaVac)等生产的SARS-CoV-2灭活疫苗(Vero细胞)、中国军事医学科学院生物工程研究所联合康希诺生物股份公司(康希诺)研发的重组腺病毒疫苗(5型腺病毒载体)以及智飞龙科马生物制药有限公司研发的重组亚单位疫苗(CHO细胞)[16]。

以色列最近一项研究显示，接种mRNA 新冠疫苗的孕妇可以降低COVID-19病毒感染的风险[17]。Gray等[18]研究显示妊娠期或哺乳期接种mRNA新冠疫苗可以产生抗体，降低感染风险，并有助于保护婴儿免受COVID-19侵害，但需要更多数据确定这些抗体对婴儿发挥何种程度的保护作用。美国通过V-safe工具对接种新冠疫苗的孕妇进行安全追踪随访，随访数据显示与未接种的孕妇相比，接种疫苗的孕妇发生不良反应和并发症的发生率差异无统计学意义；流产、早产、死产、高血压、糖尿病、胎儿生长受限和围产期病死率的发生率与基于人口的估计值相似或更低。上述数据表明接受新冠疫苗的好处要大于妊娠期接种疫苗可能产生的任何已知或潜在风险，因此，美国CDC提出接种Pfizer/BioNTech和Moderna的SARS-CoV-2疫苗对孕妇是安全的[6]。

3.2接种疫苗后的不良反应 结论5 缺乏正式的妊娠期研究，但30 000多名接种过m-RNA 疫苗孕妇的随访数据显示，与非妊娠接种者相比，不良反应或并发症没有增加(B 级)。

结论6妊娠期女性由于本身生理的变化容易发生过敏反应和血栓栓塞事件，接种疫苗后可能更容易发生上述不良反应，因此需要密切监测这些并发症的发生(B 级)。然后，需要强调的是，没有证据表明这种与腺病毒载体疫苗相关的极其罕见的不良反应在怀孕期间更常见。此外,过敏反应与过敏史有关，而不是妊娠的原因。

解读：妊娠期间感染 COVID-19 后出现严重并发症(包括血栓栓塞)的风险增加，并且孕妇本身处于高凝状态，使得血栓风险进一步增加。因此，疫苗接种的好处远大于接种疫苗后可能发生的潜在风险，应在密切监测下选择疫苗接种为宜。由于接种疫苗后潜在的不良反应非常罕见，若第一剂顺利进行，则第二剂后发生异常情况的可能性更低，若在第一剂和第二剂接种之间怀孕，建议继续按计划接种疫苗。

没有证据证明妊娠期更易发生与腺病毒载体疫苗相关的不良反应。此外，新冠疫苗过敏反应主要与孕妇过敏史有关，而不是妊娠本身。由于孕妇未被纳入临床试验，缺乏有关妊娠期接种SARS-CoV-2疫苗的安全性和有效性的数据，但考虑到妊娠期孕妇的特殊生理、免疫状态以及对胎儿的潜在影响，2021年ISIDOG指南建议优先考虑孕妇接种mRNA 疫苗，但指南是动态的，应根据最新循证医学证据进行调整。

4 国外对妊娠期疫苗接种的建议

4.1妊娠期是否优先接种疫苗 结论7大多数欧洲和北美国家更看重孕妇接种疫苗后带来的优势，相比感染COVID-19带来的伤害，疫苗接种后的并发症对母体损伤更轻(C 级)。

解读：美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)[19]、美国母胎医学会(Society for Maternal Fatal Medicine，SEFM)[20]、国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)[21]、加拿大妇产科医师学会(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC)[22]一致建议，没有证据表明妊娠期使用SARS-CoV-2疫苗不安全，建议孕妇接种新冠疫苗。美国密西西比州卫生部报告2020年3月1日2021年10月6日于当地感染SARS-CoV-2的孕妇有1 637例，其中15例发生了与 COVID-19 相关的死亡[23]。美国CDC也表示接种SARS-CoV-2疫苗可以保护孕妇免于因感染COVID-19而患重病，因此建议孕妇接种新冠疫苗[6]。而世界卫生组织(World Health Organization,WHO)[24]基于有限的研究结果，则建议从事感染SARS-CoV-2的高风险工作或感染后更易发展成重症的孕妇接种SARS-CoV-2疫苗。

4.2妊娠期选择何种类型的疫苗 结论8鉴于年轻女性接种基于病毒载体的Astra-Zeneca和 Janssens疫苗后血栓栓塞并发症的潜在风险增加的不确定性，提倡妊娠期使用mRNA疫苗，直到获得更多安全数据(D级)。

解读：关于COVID-19疫苗，目前在mRNA疫苗方面拥有最多的经验。病毒载体和mRNA两种类型的疫苗在怀孕期间均被证实具有高安全性，但基于载体的Astra-Zeneca疫苗最近被报道发生血栓栓塞不良反应，建议选择mRNA 疫苗。

4.3妊娠期何时接种疫苗 结论9①妊娠期接种疫苗，抗体可以穿过胎盘，新生儿可产生被动免疫(A 级)。②妊娠中期是接种疫苗的最佳时间，但也没有证据支持妊娠早期或晚期不能接种疫苗，因为接种疫苗对母亲的益处可能超过接种疫苗带来的风险或孕期感染 COVID-19 的风险(B 级)。

解读：美国国立卫生研究院支持的一项有关接受mRNA疫苗的84名孕妇、31名哺乳期妇女和16名非孕妇的前瞻性研究显示[1]：首先，接种疫苗的孕妇产生的抗体滴度与非孕妇相当，且显著高于怀孕期间感染SARS-CoV-2时的抗体滴度。其次，抗体可以穿过胎盘(脐血样本)和母乳，表明孕妇接种疫苗后有可能对新生儿进行被动免疫。抗体传播通常发生于妊娠晚期，建议最好在妊娠晚期前接种疫苗，以实现最高的母体滴度和新生儿的被动免疫。然而，致畸性相关的数据有限，所以孕早期(孕16 周前)是否接种疫苗尚不明确。

5 备孕期、产后以及哺乳期疫苗接种的建议

5.1备孕期是否接种疫苗 结论10 备孕期女性可以安全接种疫苗并在接种疫苗后很快怀孕(C级)。当需要辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)或接种疫苗后出现严重免疫反应时，建议疫苗接种者向后推迟2个月再行ART，但这不是基于强有力的证据(D 级)。

解读：备孕期女性不会因接种疫苗而产生负面影响，建议在怀孕前完成疫苗接种计划，以便在妊娠期为母亲和胎儿提供最大程度的保护[25]。若接种第一剂疫苗后怀孕，不必担心，因为没有足够证据表明疫苗接种对怀孕产生负面影响，即使是在孕早期接种疫苗。欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)的指导方针是接种一剂或两剂疫苗的女性无需等待即可怀孕[26]。但是，由于对卵母细胞、精子和胚胎植入的影响仍未得到充分证实，建议接种疫苗后2个月再行ART，以允许抗体产生。此外，当对疫苗产生严重免疫反应时，也建议延迟2个月再行ART。

5.2产后是否接种疫苗 结论11有关新生儿感染存在争议，但预估疫苗接种可以降低SARS-CoV-2母婴传播的风险。根据现有证据，产后疫苗接种似乎是安全的(D 级)。

解读：有关产后是否将母婴分开，避免SARS-CoV-2阳性母亲感染新生儿，存在争论。一项有关261名COVID-19感染孕妇分娩的新生儿的研究表明，10% 的新生儿SARS-CoV-2 PCR检测呈阳性[27]，这其中，20%有轻度呼吸困难或发热，但没有严重并发症。但胎盘、脐血和阴道分泌物中SARS-CoV-2 PCR 检测呈阴性。由于疫苗接种大大降低了传播风险，并且母亲将病毒传播给新生儿的风险尚有争议，因此产后接种疫苗被认为是安全的。美国母乳喂养医学会(Academy of Breastfeeding Medicine Protocol Committee,ABM)也建议哺乳期接种SARS-CoV-2疫苗后可以继续母乳喂养[28]。

5.3哺乳期是否接种疫苗 结论12应鼓励哺乳期女性接种疫苗(C级)。

解读：母乳喂养不是接种SARS-CoV-2疫苗的禁忌。由于SARS-CoV-2疫苗，尤其是基于mRNA 技术的疫苗，病毒不会通过乳汁，并且可以预防哺乳期女性发生感染、保护新生儿免受病毒感染，因此应鼓励母乳喂养女性接种疫苗[29]。意大利一项研究表明大多数新生儿感染，是由于SARS-CoV-2阳性者照护新生儿期间发生的病毒传播[30]。

6 我国有关备孕期、妊娠期及哺乳期疫苗接种的建议

我国在SARS-CoV-2疫苗接种初期将孕妇作为禁忌人群[31]，随着接种SARS-CoV-2疫苗的孕妇增多，结合我国目前新冠疫情总体控制良好，孕妇感染新冠病毒的总体风险较小，权衡接种新冠疫苗的风险与获益，我国提出新的孕期接种SARS-CoV-2疫苗的建议[32]：①妊娠期，妊娠不是接种新冠疫苗(尤其是灭活新冠疫苗)的禁忌证；在没有明显感染风险情况下，孕期可暂缓接种新冠疫苗，但建议分娩后尽快完成接种；若孕期在感染风险情况下，建议按程序接种疫苗，孕早、中、晚期均可接种。②备孕或哺乳期，亦可按常规接种SARS-CoV-2疫苗，接种后可正常哺乳。

7 妊娠期疫苗接种涉及的医疗法律问题

2021年ISIDOG指南指出：孕妇接种疫苗意味着接受影响两个人(孕妇和胎儿)的预防措施，因此必然隐含着医学法律问题。对于COVID-19，由于感染SARS-CoV-2导致重病或死亡的风险显著增加，因此医务人员和政策制定者会向妊娠期女性提供甚至推广SARS-CoV-2疫苗接种,从而保护孕妇和胎儿免受此类严重并发症的侵害。由于现有循证数据有限，仍可能发生疫苗接种后的不良反应，因此妊娠期疫苗接种应取得夫妇双方知情同意并自愿接种。

8 总 结

该指南通过对高质量的循证医学数据分析、讨论得出结论：①妊娠期COVID-19导致重病的风险和早产发生率更高，从而对孕妇和(或)胎儿产生不良结局。②SARS-CoV-2疫苗不会对胎儿造成不良影响，并且胎儿有可能经胎盘获得抗体并产生被动免疫，免受COVID-19 感染。③没有证据显示妊娠早期或晚期接种疫苗比妊娠中期会对孕妇和胎儿造成伤害，也没有证据显示妊娠期或产后接种疫苗存在禁忌，孕早、中、晚期均可接种新冠疫苗。综上所述，今后工作中应该对孕产妇这一特殊群体做好相关咨询，并积极探寻更多相关高质量的循证数据，为孕产妇这一特殊群体提供更有效、更有力的防治方案。