肺移植围手术期输血管理的研究进展*

惠姣洁 梁锋鸣 陈静瑜 许红阳

异体血液制剂输注在肺移植围手术期很常见。输血相关不良事件，如输血相关急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury，TRALI）、循环负荷过重、脓毒症等对肺移植受者尤其有害，严重影响其预后[1]。肺移植受者输血相关肺部并发症的诊断标准很难从原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）[2]的诊断中分离出来，因为目前国际心肺移植学会对PGD的定义和分级没有考虑输注血液制剂的数量，且这两种综合征的临床表现非常相似。由于暴露于供体淋巴细胞而产生人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗体，肺移植受者可能出现输血相关的急性/慢性移植物抗宿主反应[3]。目前尚未见肺移植围手术期输血相关指南。本文回顾现有文献初步探讨肺移植围手术期异体血液制剂输注的近期和远期影响、输血增加的危险因素、止血剂包括抗纤溶药物和凝血因子的应用及目标导向的输血策略之研究进展。

1 输血与PGD/急性肺排斥反应 PGD[2]是肺移植术后72小时内发生的一种严重肺损伤，发生率为10%～30%，是导致肺移植术后早期机械通气时间延长、感染风险增加、重症监护病房（intensive care unit，ICU）过渡时间延长、死亡率增加的主要原因。PGD与缺血再灌注损伤、肺泡上皮/毛细血管内皮细胞结构及功能障碍、凝血/纤溶功能失调等多种因素有关。

围手术期大量输注红细胞（red blood cell， RBC）是PGD发生的独立危险因素。2002年～2010年对美国10个中心1 225名肺移植受者进行的一项前瞻性队列研究[4]发现术中输注RBC超过5 U时PGD的发生率为34%，且可使重度PGD的发生风险增加约2倍。肺移植术前输注RBC也与PGD及死亡率增加有关。由HAYES等[5]进行的一项回顾性队列研究发现肺移植术前输注RBC为受者1年全因死亡率的危险因素之一。肺移植围手术期输注异体血液制剂尤其RBC与PGD的发生和发展有关。在可能的情况下输血前应谨慎评估、考虑其他选择。

输血与PGD关系的机制尚不清楚。PGD的病理生理学表现与其他形式的急性肺损伤相似。急性肺损伤的一个生物标志物是晚期糖基化终末产物的可溶性受体（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）[6]。sRAGE是一种广泛表达的受体，可结合促炎分子，大量存在于I型肺泡上皮细胞中。sRAGE在急性肺损伤时释放到肺泡和血液中，是肺泡上皮损伤的一个可测量指标。2003年～2007年CHRISTIE等[7]对317例肺移植受者进行了多中心的前瞻性队列研究，发现移植后6～24小时内sRAGE的增加与PGD的发生有关。在该研究中，sRAGE水平的升高也与RBC输注相关。储存的RBC表达sRAGE配体，在动物模型中发现输注RBC可增加sRAGE表达、促发肺部炎症和内皮细胞激活[8]。这一证据提示输血与PGD的发生可能存在关系，有待进一步研究证实。此外，针对受体白细胞的抗体反应也可能有助于PGD的发展。

2 输血与慢性肺排斥反应 肺移植术后慢性同种异体肺功能障碍限制了受者的长期生存。血清HLA抗体水平被用作抗体介导的排斥反应标志，有供者特异性HLA抗体的受者发生闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）的风险更高，移植后生存质量更差[9]。

HLA抗体的产生对肺移植产生负面影响，尤其会增加慢性同种异体移植肺功能障碍的风险。SNYDER等[10]对441名随访10年的肺移植受者进行了单中心前瞻性观察研究，结果在32%的患者血清中检测到HLA抗体，且与BOS及死亡风险增加相关。在进一步分析中，肺移植术后30天内输注血小板被确定为HLA抗体产生的重要危险因素。HLA抗体在肺移植受者慢性排斥反应过程中发挥的作用尚不清楚，但确为一个需要进一步研究的危险因素。

与心脏[11]和肝脏[12]移植类似，输注血小板被证实为肺移植术后短期和长期死亡率增加的独立危险因素。ZALUNARDO等[13]发现接受血小板输注的肺移植受者术后早期死亡率增加。ONG等[14]对311例双肺移植受者进行的单中心回顾性研究发现输注RBC与新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）对1年死亡率没有影响，而输注血小板超过1个单位会使1年死亡率增加2.3倍。除激活凝血系统外，血小板促进白细胞在炎症血管部位的招募和结合、激活炎症介质的释放。STERNBERG等[15]进行的一项前瞻性队列研究发现与非移植的开胸手术相比，肺移植受者血中可溶性CD40配体和可溶性P选择素（血小板活化的两种标记物）显著升高，提示血小板活化参与了肺缺血再灌注后的早期炎症过程。此外，在所有血液制剂中，血小板最易受到细菌或病毒污染，这在一定程度上可能导致免疫功能处于抑制状态的受者死亡率增加。

其他血液制剂包括RBC、FFP和冷沉淀对慢性肺排斥反应的影响尚不清楚。有研究发现接受大量RBC（定义为＞10 U）输注的肺移植受者30和90天死亡率明显增加[16]。WEBER等[17]对134名肺移植受者进行的一项单中心回顾性研究发现输注RBC超过4 U与1年死亡率增加有关。而MASON等[18]对肺移植术后慢性贫血的受者进行随访研究，发现慢性肺排斥反应可能通过术后间断输注RBC而减弱。一项对342例原发性肺移植受者的回顾性研究[19]在1年内连续多个时间点进行肺组织活检，发现输注RBC增多与组织排斥反应级别降低相关，这被归因于巨噬细胞介导的输血相关免疫调节（transfusion-related immunomodulation， TRIM）的免疫抑制。

3 肺移植围手术期输血需求增加的危险因素 肺移植围手术期输血需求增加的危险因素主要包括两类[1，20-21]。手术相关因素包括双肺移植、机械循环辅助、体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）时间长、二次手术等，患者相关因素包括既往开胸手术史、胸膜广泛粘连、高龄、囊性纤维化、艾森曼格综合征、术前贫血、凝血功能不全、慢性炎症或感染，及合并其他内科疾病如严重肺动脉高压等。慢性贫血在肺移植围手术期很常见[18]。导致肺移植受者慢性贫血的因素包括重复采血、慢性疾病性贫血、服用类固醇导致的胃炎、缺铁、病毒感染和免疫抑制剂的骨髓抑制作用等。其他肺部疾病如淋巴管平滑肌瘤病、支气管扩张和囊性纤维化也与围手术期输血需求增加有关[21]。有艾森曼格综合征病史的患者输血需求也高得多[1]，可能是由于肺动脉高压及先前手术留下的疤痕等所致。

与单肺移植相比，双肺移植的RBC和FFP输血需求增加约5倍，可能是由于手术复杂性增加及CPB和体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的使用[1]。CPB通过多种机制引起凝血功能障碍，包括稀释、肝素化、凝血因子激活、血小板脱颗粒、体外管路刺激纤溶等[22]。出血是ECMO的常见并发症，血液与ECMO管路的接触影响凝血级联、血小板功能和纤溶，导致凝血功能障碍[23]。ECMO也需要肝素化，尽管靶向激活凝血时间通常没有CPB高。

最近一项荟萃分析[24]对7项回顾性观察性研究共计785例肺移植受者进行了ECMO和CPB的比较，结果发现围手术期接受ECMO辅助的受者出血率和术中输血率较低。与CPB相比，ECMO的其他优势包括降低PGD及需要血液净化的急性肾损伤发生率、减少气管切开比例、缩短住院时间等。HOECHTER等[25]在2017年进行的一项Meta分析也发现ECMO在减少术中RBC、FFP和血小板输注需求方面具有优势，但差异未达到统计学意义。迄今未见随机对照研究或大型多中心研究比较ECMO和CPB在影响肺移植输血需求方面的差异。

4 抗纤溶药物和凝血因子的使用 抗纤溶药物包括丝氨酸蛋白酶抑制剂、抑肽酶和赖氨酸类似物，如氨基己酸和氨甲环酸。这些药物已被证实可减少心脏外科手术中失血量和术后引流量，降低异体血液制剂的输注需求[26]。BALSARA等[27]对215名双肺移植患者进行了为期6年的研究发现接受抑肽酶治疗的受者RBC、FFP及血液制剂总输注量均显著下降。HERRINGTON等[28]对肺移植PGD患者进行的单中心前瞻性随机研究也发现接受抑肽酶治疗后输血需求下降的趋势，但未达到统计学意义，由于发表的关于抑肽酶引起的肾毒性的担忧，该研究提前终止。针对氨基己酸或氨甲环酸对肺移植输血需求影响的研究较少，尽管这些药物在心脏外科、肝脏移植等手术中已确定与输血需求减少有关[29]。

重组活化因子Ⅶ（rFⅦa）是一种依赖维生素K的糖蛋白，与FFP源性因子Ⅶ具有结构相似的氨基酸序列，为剂量依赖的强效止血剂，常用于手术、创伤或肝脏疾病中的大出血[30]。使用rFⅦa与动脉血栓栓塞事件（如卒中和心肌梗死）的风险增加相关。另外由于泵血栓形成的风险，需要机械循环辅助的患者使用该药时应谨慎。BHASKAR等[31]针对肺移植受者进行的一项小型单中心回顾性研究发现rFⅦa可逆转手术时肝素化出现的出血失控和在ICU出现的术后出血，使用rFⅦa与总失血量和血液制剂输注量显著减少相关。重要的是，此研究给予rFⅦa治疗时没有患者接受机械循环辅助，1年生存率为95%，并且没有因使用rFⅦa而导致的死亡。

凝血酶原复合物浓缩物（prothrombin complex concentrates，PCCs）是从FFP中提取的止血剂，最初为治疗血友病B而开发，包括3因子PCC（Ⅱ，Ⅸ，Ⅹ）和4因子PCC（Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ）[32]。4因子PCC含有未激活的维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，也可用于华法林过量的紧急逆转，并已证明在心脏移植中有效[33]。PCCs与FFP相比有如下优点：可缩短超治疗性INR的纠正时间、不存在TRALI等输血反应的风险、因其容量小可更快地给药、减轻液体负荷等。同样，在患者接受机械循环辅助时需谨慎使用该类药物，因其可能带来血栓栓塞风险。虽证据有限，但3因子和4因子PCC在围手术期严重出血及原位肝移植凝血功能障碍中的疗效已有研究证实[34]。迄今未见针对PCCs在肺移植围手术期出血的研究。

5 目标导向的输血策略 肺移植围手术期目标导向输血策略的管理方法包括即时凝血功能检测（point-of-care coagulation testing，POCCT）如使用血栓弹力检测仪（rotational thromboelastometry，ROTEM），使用止血药物（如抗纤溶药物）和自体血液回输系统以减少血液丢失等[35]。应尽量避免CPB和ECMO的使用及其肝素化，这对减少围手术期中获得性凝血功能障碍和失血同样重要。

基于POCCT的输血策略已成功减少了CPB心脏手术的总失血量和输血需求[36]，这种方法对CPB肺移植同样可能有益。迄今仅见少量关于肺移植中使用基于POCCT的输血策略的研究。SMITH等[35]进行的一项单中心回顾性研究发现引入POCCT和目标定向输血算法（包括抗纤溶药物使用，基于ROTEM和血小板聚集测定及血红蛋白、温度、pH值和钙的目标定向治疗）后双肺移植手术受者异体血液制剂（包括RBC、FFP和血小板）输注数量及治疗费用明显减少。在另一项病例对照研究中，PARTOVI等[37]描述了对2例无法接受同种异体血液制剂的受者进行无输血单肺移植的方法，包括通过使用促RBC生成素和补充B12/铁来优化术前血红蛋白水平，避免术中使用CPB/ECMO，并在术中利用自体血液回输系统。术后策略包括限制抽血，鼓励早期吸氧和静脉输液复苏及避免使用抗血小板/抗凝药物。将这2例受者与10例对照组的单肺移植受者进行比较，发现其术后血红蛋白水平升高，无不良事件发生。

6 结语 异体血液制剂尤其是大容量RBC和血小板输注与肺移植受者PGD和死亡率相关。大量输血可能是疾病严重程度和总体风险增加的标志。尽管输血与较差预后之间的关联是明确的，但仅通过回顾性和观察性研究设计，不能将预后差都归因于输血。输血的需要与肺移植手术的复杂性、机械循环辅助的使用、全身抗凝需要、术后恢复困难等交织在一起。未来需要更大规模的多中心研究更深入地探索肺移植围手术期异体血液制剂输注的相关风险及实践模式，并了解每种血液成分如何影响肺移植受者的近期和远期预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突