镁合金作为骨科内固定材料的生物学性能研究进展

赵持辉，陈永新，李 翔，钱耀文，刘 杰

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.青海省玉树藏族自治州玉树市人民医院创伤骨病科，青海玉树 815099；3.甘肃省人民医院骨一科，甘肃兰州 730013）

现阶段骨科内固定材料研究中金属内固定材料仍发挥着关键的作用，对患病或受损骨组织有着修复和替换作用[1-2]。金属内固定材料具有高抗断裂韧性及高比强度的特点，被广泛用于骨科内固定手术中。既往骨科内固定手术采用的内固定材料多为钛合金、不锈钢及钴-铬合金等，这些金属材料作用于骨科内固定手术中有一定效果，可帮助患者改善临床症状，恢复肢体功能，但是这些金属材料可在磨损、腐蚀过程中释放多种有毒金属颗粒或离子，引起炎症级联反应，减少生物相容性，引起骨溶解，严重时可导致植入物失败。此外，这些常规金属材料弹性模量无法很好匹配天然骨组织，形成应力遮挡效应，使新骨形成和重建受抑，降低植入物的稳定性，部分患者需二次手术取出，增加了手术医疗费用。另外，这些金属材料降解性较差，难以控制，多数降解产物可引起无菌性炎症反应，导致手术失败[3]。镁是一种常见的轻金属，密度仅为钢的1/4、铝合金的2/3，相较于陶瓷，镁的抗断裂韧性极高，与其他常规金属材料比较，镁合金的比强度和弹性模量更接近天然骨组织[4]。此外，镁离子可刺激骨折断端骨痂生产，有诱导成骨细胞活性的作用，能促进骨愈合[5]。另外，镁合金含有较多酶的辅助因子，能稳定DNA、RNA结构，刺激软骨生成，提高植入效果。作为可承载负重、可降解的骨科内固定植入材料，镁合金在经过18周作用的愈合期后仍可保持良好的力学完整性，最终被自然组织所取代[6]。然而，不同合金元素的镁合金其降解机制及生物体性能有着差异性，在进入人体后，人体体液中的氯化物、其他阴离子对镁有一定腐蚀作用，镁植入物在骨折愈合前失去力学完整性。尽管如此，仍有一定方法改善并提高镁合金在骨科内固定中的应用价值，如通过合金元素和防护涂料等方法，能降低镁合金材料的腐蚀速度[7]。基于此，本研究对镁合金作为骨科内固定材料的生物学性能展开分析，现报道如下。

1 不同合金元素的镁合金生物学性能分析

镁材料首次应用在20世纪50年代。Lambotte于1907年第一次报道了镁的使用，在对小腿骨折患者的内固定治疗中，利用镀金钢钉和纯镁材料实现内固定，但由于纯镁进入人体后可迅速降解，且患者在手术后第8 d发现广泛性皮下气肿，宣告首次纯镁金属内固定材料尝试失败[8]。Tsitrin和Troitskii在1944年报道了34例使用螺钉和含有少量镉的镁合金材料的各种骨折内固定治疗病例[9]，其中9例病例因石膏下无法处理的气腔及感染发生失败，但所有患者均未出现血清镁离子浓度升高，且无明显炎性反应，同时，其镁合金内固定材料虽在降解过程中均释放不同程度的氢气，但均表现出镁合金材料促进骨痂形成迹象，且经过注射器可引出氢气。CASTELLANI等[10]研究指出，镁稀土合金内固定材料植入后未发生血细胞比例改变情况及炎症反应。经过多年研究发展，镁合金内固定材料逐渐展示出无毒性的优势，促进骨痂形成，有利于骨折预后。但是纯镁金属内固定材料因其合金腐蚀率较高，无法达到骨折愈合需求，故临床对镁植入物在体内有效力学效应期望值≥12周[11]。合金化是解决纯镁金属内固定材料腐蚀快的重要方案，可提高镁合金的耐蚀性及力学完整性。

1.1 镁的合金化 目前临床常见的镁构成合金元素包括钙、锌、铝、锰、稀土、锂、铱及锆等，这些合金元素可对镁合金的生物性能产生不同程度影响。镁合金骨内植入体在降解过程中可释放镁离子，而镁离子是新陈代谢活动必须的阳离子成分，为骨组织重要组成部分，可调节骨代谢过程中的相关信号通路，影响骨代谢活动。镁离子缺乏可降低成骨细胞和破骨细胞活性，导致骨组织生长停滞。有研究发现，在兔股骨远端植入AZ91D镁合金支架具有良好的生物相容性，通过分析植入物周围成骨细胞发现，具有更明显的增殖效果[12]。PIETAK等[13]研究发现，镁合金内固定材料进入骨折患者体内后，可促进体外成骨细胞分化、增殖，并对体外成骨细胞黏附也有一定刺激作用，有助于骨质形成。滕继平等[14-15]研究发现，Mg-0.3Sr-0.3Ca的应用有效提高了镁合金内固定材料的耐腐蚀性，能改善镁合金的生物学性能，使其具备较高的强度及良好的韧性和弯曲性能，相较于钛金属内固定材料，镁合金内固定材料更接近人体骨组织。在对比了聚乳酸材料、AZ31镁合金材料、AZ91镁合金材料、LAE442镁合金材料以及WE43镁合金材料植入骨折患者体内后周围新生骨量及其耐腐蚀性，发现镁合金内固定材料的降解性与合金元素组成密切相关，且镁合金内固定材料周围骨矿化区面积和骨矿化沉积率要显著高于聚乳酸材料[16-17]。

1.2 镁合金内固定材料与细胞因子的关系 对骨折患者进行内固定治疗中，镁合金内固定材料的应用可通过Smad信号通路增加丝/苏氨酸激酶受体4（SMAD4）、转化生长因子 -β1（TGF-β1）、Ⅰ型胶原α1链（COLIA1）及骨形态发生（BMP）蛋白表达促进成骨细胞分化。虽然合金元素对镁合金材料耐腐蚀性及生物学性能有着积极的促进作用，但仍有部分合金元素对人体存在危害，其中铝合金元素可损伤成骨细胞及神经元细胞，可引起阿尔兹海默病及痴呆[18]。因此，合金元素虽然可以提高镁合金内固定材料的性能，但是在选择合金元素种类及含量上仍需充分考量。

2 含表面活性成分的镁合金生物学性能分析

表面活性成分改变（以下简称“改性”）是降低镁合金内固定材料降解速率及腐蚀率的重要方法，同时还可提高表面生物相容性。既往为提高镁合金在临床中的应用价值，多对镁合金成分、结构进行一定改变，但过程较为复杂，而通过改变镁合金表面活性成分可保持该材料的本体属性，同时调整表面耐蚀性，降解率有效降低；同时，表面活性成分改变对镁合金硬度有一定调整，提升其抗菌性能，使其具备更佳的生物相容性；现阶段镁合金作为骨科内固定材料，表面活性成分改变包括3大类：表面涂层改性、表面化学改性及表面离子注入改性[19]。

2.1 表面涂层改性 随着镁合金内固定材料在临床中的广泛应用，为进一步解决镁合金内固定材料在进入体内后降解速率过快的问题，临床将研究方向逐渐转向镁合金内固定材料表面仿生涂层修饰方面。

有研究发现，在镁合金内固定材料表面添加仿生涂层，不但可降低生物镁进入人体后的降解速率，还可促进骨重塑，并有效防治或减少镁合金内固定材料金属离子释放，改善镁合金内固定材料表面弹性模量[20]。目前临床常用的仿生纳米涂层主要包括羟基磷灰石等为主的生物矿物、1型胶原等为主的生物大分子以及某些可设计的多肽内。ZHAO等[21]研究发现，1型胶原蛋白和氟化物涂层可降低镁合金内固定材料进入人体后的降解速率。也有研究指出，纳米结构的镁黄长石（Ca2MgSi2O7）涂层可提高镁合金内固定材料的力学稳定性、细胞相容性及耐腐蚀性[22]。在生物电解质环境中，无定型镁钙磷灰石及磷酸钙可在镁合金内固定材料表面形成沉淀，PARK等[23]研究发现，Ca-p涂层用于镁合金内固定材料中可对成骨细胞MC3T3-E1细胞分化产生刺激作用，有助于促进骨折愈合。WANG等[24]研究发现，羟基磷灰石（HA）涂层用于镁合金内固定材料表面可降低降解速率，有效改善镁合金纤维成骨样细胞L929的生物细胞相容性。在镁合金内固定材料表面应用仿生涂层可有效改善金属内固定植入物进入患者体内后的降解速率，但是也有一些仿生涂层用于镁合金固定材料表面后可加剧毒性作用，如富含胶原海绵和磷灰石的镁合金可加剧对骨细胞的毒性作用。当然，这些毒性作用仅为一小部分，含有表面活性成分的镁合金内固定材料仍有着较好的应用前景，在临床应用过程中需结合仿生涂层实际情况进行合理选择。

2.2 表面离子注入改性 离子注入改性是一种微电子加工技术，不但可保留镁合金作为骨科内固定材料的特性，还对其表面性能有一定修饰作用。不同于表面涂层改性，镁合金经离子后的表面原子呈梯度分布，本体和改性层表面无明显的界限分布，基于此，离子注入后镁合金表面后并无严重的分层问题[25]。此外，通过氮气导入镁合金引起离子注入还可提升耐蚀性，不会影响骨细胞相容性。

2.3 表面化学改性 表面化学改性通过电化学、化学反应去除镁合金表面天然氧化层，提升其耐蚀性[26]。酸蚀为预处理方案，可通过产生更为致密的钝化层将原生氧化层取代；碱热处理可在镁合金内固定材料表面形成Mg（OH）2阻挡层，降低降解率，具有极佳的内皮细胞扩散及黏附能力；氟处理可取代原氧化膜，形成极化电阻更高的MgF2层，提高耐腐蚀性，可刺激增殖成骨细胞，促进早期骨整合；阳极氧化是一种电化学改性过程，其形成的镁氧化膜能延缓降解率，但不会影响成骨细胞增殖[27]。

3 多孔镁合金内固定材料的生物学性能分析

在骨折患者的内固定治疗中发现，人骨应力减小会引起钙、磷丢失，人骨吸收或生长受到负荷应力影响，也就是常见的机械刺激，这对骨折患者骨重构有着关键的作用[28]。内固定材料弹性模量是骨重建最重要的影响因素之一，其弹性模量大小应当与患者天然骨组织弹性模量尽可能相一致，而镁合金内固定材料具有较优的密度和比强度，通过选择适当的孔径可改善内固定材料的特性，使其更接近天然骨组织。

4 展望

镁合金是一种极具前景的生物材料，具有良好的骨诱导性、生物相容性及可降解性，使其成为骨科内固定治疗的重要应用材料。镁合金内固定材料有着与天然骨相当的弹性模量，然而，如何处理镁合金降解问题仍是临床迫切需要解决的问题。为此，通过表面改性以控制降解速率，还可对力学性能、生物相容性及骨附着性进行多方考量。此外，临床对镁合金内固定材料的应用仍需大量研究。首先，需进一步评估生理电解质环境中对镁合金内固定材料耐腐蚀性、无毒性及降解速率的控制；其次，需针对多孔镁合金材料的性能及应用进一步开发。相信随着未来研究的逐步深入及系统化，镁合金内固定材料在骨科领域中能获得更加广泛的应用。