免疫检查点抑制剂致细胞因子释放综合征1例

斯晓燕，王汉萍，张 力，王孟昭，张晓彤

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 呼吸与危重症医学科，北京 100730)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已广泛应用于恶性肿瘤的治疗。细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)是一种全身性炎性反应，可由多种因素触发，例如感染和各种类型的免疫治疗。CRS是T细胞参与的免疫疗法(包括双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法)最常见的严重不良反应之一。CRS也可发生在接受ICIs的患者中， 但因为比较罕见，目前只有分散的病例报告[1- 2]。CRS的临床表现容易与感染混淆，导致漏诊、误诊，因此需要提高临床医生对ICIs导致CRS的认识。本研究报道了在北京协和医院诊治的1例使用免疫检查点抑制剂后出现CRS的病例。

1 临床资料

患者，女，52岁，2015年诊断右肺腺鳞癌Ⅳ期，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)21外显子L858R突变。2016年1月起予埃克替(icotinib)尼125 mg每日3次治疗，评估疗效为疾病稳定。2016年10月出现疾病进展，再次活检肺组织基因检测显示EGFR 20外显子 T790M突变，予奥希替尼(osimertinib)80 mg每日1次治疗。2018年12月再次出现疾病进展，再次肺活检基因检测结果显示，EGFR L858R，T790M和C797S突变。予培美曲塞、卡铂和贝伐珠单抗(bevacizumab)联合治疗。2019年9月病情进展，2019年9月起予帕博利珠单抗(pembrolizumab)和白蛋白紫杉醇治疗。2周后出现发热、气短，体温最高 39 ℃，血压80/50 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)，心率130～140 次/分钟，呼吸频率35 次/分钟。血常规：白细胞 3.48×109/L，中性粒细胞 3.25×109/L，血红蛋白85 g/L，血小板 111×109/L。生化：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)420 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,AST)1 802 U/L，谷氨酰转肽酶(r-glutamyl transferase,GGT)1 158 U/L，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)737 U/L，总胆红素(total bilirubin,TBil)28.8 μmol/L, 直接胆红素(direct bilirubin,DBil)22.1 μmol/L，肌酐(creatinine,Cr)38 μmol/L。铁蛋白7 671 μg/L。C反应蛋白 87.67 mg/L。白介素-6(IL-6)23.7 ng/L(正常参考范围<5.9 ng/L)，白介素-8 73 ng/mL(正常参考范围<62 ng/L)，白介素-10(IL-10) 36.5 ng/L(正常参考范围<9.1 ng/L)，肿瘤坏死因子α 20.5 ng/L(正常参考范围<8.1 ng/L)。肺计算机断层摄像(computer tomography,CT)显示：双肺多发大小不等实性结节，考虑多发转移瘤，新见双肺多发磨玻璃影。支气管镜肺泡灌洗液细菌涂片、真菌涂片、抗酸染色、六胺银染色、细菌培养、真菌培养、结核/非结核分枝杆菌DNA均阴性。

2 治疗

治疗上，予患者补液治疗后血压恢复不明显，考虑不除外感染性休克，予去甲肾上腺素静脉泵入，同时予亚胺培南西司他丁钠、万古霉素、磺胺抗感染治疗，症状改善不明显。考虑免疫相关不良反应，免疫相关性肝炎、免疫相关性肺炎、CRS可能性大。于是加用甲基强的松龙80 mg每日1次7 d，托珠单抗(tocilizumab)8 mg/kg 1次。患者体温正常，血压逐渐恢复至基线。生化：丙氨酸氨基转移酶(ALT)53 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)44 U/L、谷氨酰转肽酶(GGT)308 U/L、碱性磷酸酶(ALP)183 U/L、总胆红素(TBil)17.3 μmol/L、直接胆红素(DBil)8.4 μmol/L，肌酐(Cr)38 μmol/L。C反应蛋白 0.54 mg/L。治疗后复查肺CT显示双肺多发磨玻璃影较前吸收。

3 讨论

本文介绍了1例使用帕博利珠单抗导致的CRS。该例患者以发热、气短、血压下降、肝功能异常、肺部新发磨玻璃影为主要表现，抗感染效果不佳，使用糖皮质激素、托珠单抗治疗后症状好转。

CRS是免疫检查点抑制剂治疗中相对罕见的一种不良反应。CRS的临床表现为发热、乏力、头痛、皮疹、腹泻、关节痛和肌痛等，严重的可出现低血压、肺水肿、肾功能不全、心功能不全和多器官系统衰竭。CRS中炎性反应指标如C反应蛋白、铁蛋白明显升高，炎性细胞因子γ干扰素、IL-6和IL-10水平升高。IL-6显著升高可支持CRS的诊断。本病例的临床表现中发热、低血压、铁蛋白明显升高和IL-6升高都符合CRS。

全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是身体对有害应激源(感染、创伤、手术、急性炎性反应、缺血或再灌注、恶性肿瘤)的防御性反应，以局限或清除外源性或内源性伤害。满足以下标准中的任意2条可定义为SIRS[3]：1)体温超过38 ℃或低于36 ℃；2)心率大于90次/分；3)呼吸频率大于20次/分或CO2分压低于32 mmHg；4)白细胞计数大于12 000或小于4 000/mL，或者中性杆状核粒细胞比例大于10%。CRS的临床表现可符合SIRS的诊断标准。

文献报道ICIs相关的CRS中位发生时间为使用ICIs后11 d至4周[2]。本病例在使用ICI后2周出现了CRS，与文献报道相符。因此对于使用ICIs后1个月内出现SIRS表现的患者，需要警惕CRS的可能。

CRS诊断上，需要与感染、肿瘤进展、心功能不全、血栓栓塞、过敏反应等相鉴别。本病例在诊治过程中做了病原检查均为阴性，且广谱抗感染效果不佳，结合炎性反应指标明显升高，糖皮质激素、托珠单抗性治疗后好转，考虑感染证据不足，也不能解释临床表现，治疗反应也支持CRS，因此诊断为CRS，因出现需要加压药物治疗的低血压，分级为3级。

CRS分级：1级为发热，伴或不伴全身性症状；2级为可通过补液纠正的低血压，可通过<40%的吸入氧浓度即可纠正的低氧；3级为需要一种加压药治疗的低分压，需要≥40%的吸入氧浓度治疗的低氧；4级为危及生命，需要紧急干预。

CRS治疗上，需要根据病因采取不同的治疗策略。CAR-T治疗相关的CRS首选托珠单抗，二线治疗为糖皮质激素。托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6受体单抗隆抗体，目前主要用于类风湿关节炎的治疗。但目前对于ICIs引起的CRS治疗策略尚未建立。多数个案报道中采用的是的糖皮质激素[4]或者糖皮质激素联合托珠单抗的治疗[1, 5-7]。部分患者对糖皮质激素反应不好，但是对托珠单抗有较好的反应[1]。但糖皮质激素、托珠单抗的剂量、疗程尚不统一。本病例采用大剂量糖皮质激素(相当于泼尼松2 mg/kg 每日1次)联合托珠单抗8 mg/kg的治疗，患者的症状迅速缓解，提示大剂量糖皮质激素联合托珠单抗是可供选择的治疗方案。

CRS是ICIs治疗中少见但是可能威胁生命的不良反应。目前尚无预测严重的ICIs诱导的CRS的标志物。在出现发热、低血压等SIRS的临床表现时，需要考虑到CRS的可能性。对于ICIs引起的CRS的治疗策略尚需探索。