前列腺素F2α衍生物在皮肤科的应用

刘泠汐 金 双 陈 崑

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院理疗科，南京，210042

2008年12月，0.03%比马前列素滴眼液获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗睫毛少毛症[1]。自1997年起，陆续有文献报道[2,3]比马前列素和拉坦前列素在眼科治疗开角型青光眼过程中出现眼睑、虹膜色素沉着，以及局部毛发变粗、数量增多的不良反应。

比马前列素和拉坦前列素是合成的前列腺素F2α衍生物。花生四烯酸经磷脂酶A2催化后经细胞膜磷脂释放，在环氧化酶-2的环氧化活性和过氧化活性的作用下，转变为PGH2，后经PGF2α合成酶的作用代谢生成前列腺素F2α，后者与特异的受体结合后可发挥多种生理学功能。

近年来，已有许多报道阐述了临床应用前列腺素F2α衍生物治疗脱发及色素减退性皮肤病时具有较显著的疗效，现将其可能的机制、适应证及不良反应介绍如下。

1 毛发增长机制研究

Colombe等[4]的研究结果显示人毛细胞中存在复杂的前列腺素代谢机制，毛乳头上皮是前列腺素PGE2与PGF2α合成和相互转化的主要场所，表明前列腺素极可能参与了毛发生长及毛囊分化过程。在一项小鼠模型的研究中，10只小鼠接受0.03%比马前列素滴眼液治疗，每日1次，连续14天。对睑睫毛毛囊进行计数和分类，发现治疗组较对照组生长期毛囊比例增加，休止期和退行期毛囊比例明显减少，该项研究结果表明比马前列素可使生长期明显延长，致睫毛增长，但并未发现毛囊新生的迹象[5]。另一项研究提出拉坦前列素可促进休止期毛囊进入生长期，观察发现拉坦前列素治疗后7天内，小鼠毛囊即可进入生长期[6]。因睫毛休止期毛囊比例高，该研究结果与临床上比马前列素治疗睫毛少毛症的有效性相一致。PGF2α类似物可能通过促进毛囊生长期转化并延长生长期，从而增加毛发的数量、粗细和长度。范卫新等[7]的研究将不同浓度的拉坦前列素作用于体外培养的人毛乳头细胞，72 h后，毛乳头细胞增殖较对照组无明显变化，但毛乳头细胞分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平呈剂量依赖性升高，进而推测拉坦前列素可能通过VEGF促进毛发生长。

1.1 雄激素性脱发 雄激素性脱发(AGA)是临床上最常见的脱发疾病，表现为头发密度进行性减少，终毛毛囊逐渐转化为毳毛毛囊，最终消失。现今用于治疗男性AGA的方法有：5%米诺地尔溶液/泡沫每日2次外用、非那雄胺1 mg每日1次口服。女性AGA推荐的治疗方法是：1%米诺地尔溶液1 mL每日2次或5%米诺地尔泡沫每日1次外用[8]。

从病理生理学角度来看，PGF2α衍生物可延长毛囊生长期并促进休止期毛囊进入生长期，因此适合治疗雄激素性脱发以及休止期毛囊比例高的睫毛部位发生的少毛症。既往研究所涉及的药物浓度主要包括：比马前列素溶液(0.03%；0.01%)、拉坦前列素溶液(0.005%；0.1%)。目前，6项针对比马前列素治疗男性和女性雄激素性脱发的临床试验已完成，其中仅1项公开了比马前列素的具体浓度和剂型，因此，PGF2α衍生物引起的毛发生长是否存在浓度依赖性，其与现有的5%米诺地尔相比疗效如何仍不得而知。

在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，Blume-Peytavi等[9]对16例雄激素性脱发患者额颞部予0.1%拉坦前列素溶液，每日1次外用，24周后治疗组患者较治疗前毛发密度平均增加51 hairs/cm2，对照组仅增加8 hairs/cm2。

目前已有6项评估比马前列素治疗AGA安全性及有效性的临床试验中；其中一项试验，应用0.03%比马前列素溶液治疗16周后，再给予空白对照治疗16周，洗脱期为10天。结果显示，17周时毛发数量较基线增加27%，终毛数量增加12%，毳毛数量增加78%；34周时毛发数量较17周时减少6%，终毛数量减少8%，毳毛数量增加3%。

针对男性脱发的临床试验中，应用比马前列素A制剂(浓度不详)每日1次，治疗24周后毛发密度较治疗前平均增加13 hairs/cm2，而5%米诺地尔溶液每日2次外用，毛发密度平均增加22 hairs/cm2，比马前列素组不良反应较米诺地尔组少见。另一项试验结果显示，比马前列素1号溶液(浓度不详)每日2次外用，治疗24周后毛发密度较基线增加13 hairs/cm2，空白对照组为6 hairs/cm2。

针对女性脱发的临床试验中，5%米诺地尔溶液每日2次外用，治疗24周后毛发密度较治疗前平均增加14 hairs/cm2，而比马前列素C制剂组(浓度不详)仅增加4.3 hairs/cm2。

比马前列素治疗AGA过程中，主要的不良反应有：瘙痒、接触性皮炎、皮肤干燥等。

1.2 斑秃 斑秃(AA)是由T细胞介导的自身免疫性疾病，表现为突然发生的局限性脱发。PGF2α衍生物在斑秃中的应用主要为普秃累及眉毛和睫毛的患者，其单独应用疗效并不显著，可作为联合用药的选择。

El-Ashmawy等[10]将100例斑秃患者分为5组：0.1%拉坦前列素洗剂组、5%米诺地尔洗剂组、0.1%戊酸倍他米松溶液组、拉坦前列素联合戊酸倍他米松组和安慰剂组，结果表明拉坦前列素治疗斑秃安全有效，联用时可显著增加戊酸倍他米松的治疗疗效。

Zaher等[11]对30例成人斑秃患者进行自身对照研究，分区域分别给予0.1%糠酸莫米松乳膏每日1次、0.03%比马前列素溶液每日2次外用，3个月后，通过脱发严重程度评分系统(SALT)进行评估。比马前列素治疗区域平均头发再生率为49%，糠酸莫米松治疗区域仅为22%，此外，比马前列素较糠酸莫米松治疗后更早出现头发再生，不良反应和治疗抵抗的发生率分别为4%和17%，均低于糠酸莫米松治疗。

Li等[12]报道1例头皮斑秃儿童在皮损内注射曲安奈德联合外用氯倍他索治疗2个月后，因后期疗效不明显，改为0.03%比马前列素滴眼液每日2次外用，治疗7个月后头发完全再生。

0.03%比马前列素每日1次应用于睫毛已证明是安全的，成人和儿童均耐受性良好，几乎没有因不良事件而停药的病例。临床试验报道的不良事件多为轻度、局限于应用部位且在停药后好转。常见的不良反应有：结膜充血、眼睑瘙痒、眼睑色素沉着、鼻咽炎、眼睑红斑和点状角膜炎。虹膜色素沉着被认为是不可逆的不良反应，未观察到眼内压或视力的明显变化[13]。

1.3 化疗后脱发 靶向化疗药物化疗后出现生长期毛囊非免疫介导的凋亡，表现为应用化疗药物较短时间内，大量生长期毛发脱落。此类脱发对PGF2a类似物反应良好，目前已有注册的临床试验完成。

一项多中心、随机、双盲、平行分组研究[14]将130例化疗后脱发累及睫毛的患者分为2组，第一阶段治疗(6个月)：分别给予0.03%比马前列素溶液或赋形剂，第二阶段治疗(6个月)：给予0.03%比马前列素溶液，每晚1次，12个月后0.03%比马前列素组临床改善率为37.5%，而对照组仅18.2%。该结果表明延长比马前列素的治疗时间可取得更明显的疗效，长期应用药物耐受性良好。

1.4 眉毛减少症 Suchonwanit等[15]回顾了48例应用0.01%比马前列素治疗眉毛减少的患者，治疗4周后，眉尾部先于眉中部、尾部出现毛发密度增加，24周后，平均毛发密度增加43 hairs/cm2，直径增加18 μm。

Murad等[16]报道 1 例绝经后前额纤维性脱发累及眉毛的患者，在口服羟氯喹200 mg每日1次，联合外用0.05%丙酸氯倍他索洗剂、0.1%他克莫司软膏治疗8个月失效后，改用0.03%比马前列素滴眼液日2次，治疗6个月后观察到明显的眉毛生长。

2 色沉作用机制

前列腺素F2α衍生物导致色素沉着的不良反应可能为色素减退性疾病提供一种全新的治疗方法。研究[17]证实人表皮黑素细胞存在前列腺素F受体，前列腺素F2α及其类似物可与之结合后使其活化，进而促进黑素细胞树突的形成。在另一项研究[18]中，培养的人皮肤黑素细胞用强效PGF2α类似物氟前列醇，连续治疗5天，使用5、10和100 nmol/L氟前列醇处理的黑素细胞酪氨酸酶活性分别增加了1.6、1.9和2.2倍，黑素细胞数量较对照组无显著差别。结果表明PGF2α类似物所导致色素沉着是黑素合成增加的结果，而非黑素细胞增殖，因此并不会增加黑色素瘤的患病风险。

2.1 白癜风 白癜风是一种由黑素细胞减少或丧失引起的常见的色素脱失性疾病，传统治疗方法包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、光疗、手术等，但既有的治疗方法均难达到一致的满意疗效。已有的研究结果显示PGF2α衍生物治疗白癜风安全有效，尤其眼睑部位，临床上可将其作为经典治疗的一个补充。

Jha等[19]报道了8例面部稳定期白癜风患者应用0.03%比马前列素滴眼液治疗12周，50%的患者获得75%以上的复色。

在一项应用拉坦前列素治疗的随机、双盲、安慰剂对照研究中，Nowroozpoor等[20]将31例眼睑周围稳定期白癜风分成治疗组(15例，0.005%拉坦前列素凝胶，每日2次外用)和空白对照组(16例)，12周后治疗组复色率为45%，对照组仅为2%。

在一项随机、双盲、对照研究中，Grimes等[21]将32例非面部白癜风患者分为3组：0.03%比马前列素滴眼液组、比马前列素联合莫米松组、0.1%莫米松乳膏组，每日2次外用，12周的结果表明比马前列素单药或与莫米松联合的疗效均优于莫米松单药。

Sharm等[22]对25例具有左右对称皮损的稳定期白癜风患者，左侧皮损使用0.03%比马前列素滴眼液(2～3滴，每日2次)联合NB-UVB(标准初始剂量为280 mJ/cm2，每周3次)，右侧单独NB-UVB治疗。联合治疗侧较单独治疗侧复色更早，4个月后，联合治疗侧52%的皮损实现超过50%的复色，单独NB-UVB治疗侧为40%，其中，躯干皮损效果最佳。

Korobko等[23]的研究结果表明，0.005%拉坦前列素溶液联合NB-UVB治疗非节段型白癜风，疗效与0.1%他克莫司软膏联合治疗相当，复色率大于75%的患者数多于他克莫司联合治疗组。Eldelee等[24]对27例稳定期白癜风患者进行自身对照试验，治疗侧给予0.005%拉坦前列素每周1次皮损内注射并联合NB-UVB每周2次，对照侧仅予NB-UVB治疗，12周后96%的患者治疗侧实现了复色，其中22%的患者复色率大于75%，最常见的不良反应为注射局部疼痛。同时有研究表明，拉坦前列素联合NB-UVB对部分治疗抵抗的白癜风有效[25]。

另一项随机、单盲、自身对照12周的研究评价了比马前列素治疗面部非节段型白癜风的疗效，共纳入10例患者，治疗侧予0.01%比马前列素溶液，对照侧予0.1%他克莫司软膏，每日2次外用，结果20%的患者治疗侧获得50%以上的复色率，10%的患者对照侧达此疗效[26]。

2.2 炎症后色素减退 Waibel等[27]报道了一项含40例中度至重度色素减退症患者的前瞻性双盲研究，结果显示剥脱激光联合比马前列素的疗效明显优于单纯应用剥脱激光和非剥脱激光，76%的患者在治疗后实现超过50%的复色。

Regis[28]等报道2例患者于800 nm双极激光、IPL治疗后出现炎症后色素减退，给予比马前列素溶液每日2次，联合1550 nm、1927 nm非剥脱激光，每月3次，治疗3个月后该2例患者均实现较满意的复色。

Massaki等[29]应用比马前列素联合1550 nm铒玻璃点阵激光治疗14例色素减退性瘢痕，每4～8周进行1个疗程1550 nm铒玻璃点阵激光治疗，平均4.5个疗程，激光后给予0.03%比马前列素滴眼液每日2次外用，治疗持续至少3个月，0.05%维A酸在激光术后第3天开始应用，每晚1次。最后1次激光治疗后4周的随访结果显示，5例患者改善率大于75%，11例改善率大于50%，患者对治疗的耐受良好。

3 结语

PF2α衍生物是一类有效治疗开角型青光眼的药物，副作用主要为多毛症和眼周色素沉着。基于副作用，PGF2α衍生物已被研究用于治疗脱发和色素减退性疾病，但除AGA和斑秃外，均缺乏足够的对照研究，从少数病例报告和小规模研究中得出的结论有限。既有的临床研究结果初步认证了PF2α衍生物治疗AGA、斑秃和化疗后脱发的疗效及安全性，但在色素减退性疾病中的应用目前尚未得到充分研究，有望在未来为脱发和色素减退性疾病患者带来更优的治疗可能。