第四届全国生物力学青年学者学术研讨会报告综述1)

吴 禹 李德昌 季葆华

(浙江大学航空航天学院工程力学系,杭州 310027)

引言

由国家自然科学基金委员会数理科学部和中国力学学会生物力学专业委员会主办,浙江大学承办的“第四届全国生物力学青年学者学术研讨会”于2020 年11 月20—22 日在杭州六通宾馆召开.本次会议由浙江大学航空航天学院吴禹教授和李德昌副教授担任会议共同主席.会议邀请了来自全国16 所高校或科研院所的25 位40 岁 (含) 以下获得过自然科学基金资助的、在生物力学领域具有良好发展潜力的青年学者与会(其中包括3 位“优秀青年基金”获得者);会议同时也邀请了“第三届全国生物力学青年学者学术研讨会”的主席和4 位“优秀青年基金”获得者出席会议并主持专题报告.

国家自然科学基金委员会数理科学部孟庆国副主任、力学科学处雷天刚处长、综合与战略规划处张攀峰处长,中国力学学会生物力学专业委员会副主任委员季葆华教授,军事医学科学院张西正研究员,中国科学技术大学姜洪源教授等特邀嘉宾出席会议.会议开幕式由浙江大学航空航天学院吴禹教授主持,浙江大学航空航天学院副院长金仲和教授首先致欢迎辞,介绍了浙江大学航空航天学院、力学学科及生物力学方向的基本情况和最新发展,并感谢国家自然科学基金委数理科学部力学科学处对浙江大学力学学科的大力支持;接着,季葆华教授代表中国力学学会生物力学专业委员会对此次会议的成功召开表示祝贺,希望参会的青年学者们能够借此机会,相互学习借鉴;最后,孟庆国副主任在致辞中祝贺本次会议的成功召开,强调目前生物力学方向所面临的机遇和挑战,希望青年力学工作者充分利用好学术研究的黄金时段,做出更多标志性的工作.

开幕式后,季葆华教授主持了大会特邀报告.张西正研究员做了题为《极端力学环境下骨重建的研究》的大会特邀报告,详细介绍了在极端环境下特殊的力学条件对人员生命健康的影响,提出了极端环境下生物力学研究的关键科学问题,并指出生物力学在航空航天航海国防等国家重大战略需求领域具有广阔的应用前景.姜洪源教授做了题为《多极细胞分裂和上皮组织的脆韧转变》的大会特邀报告,详细讲述了力学因素在细胞有丝分裂过程中所起的关键作用以及上皮细胞单层结构在力学加载下的脆韧转变.

本次研讨会上,25 位生物力学学科的优秀青年代表做了专题报告,介绍了近年来在各自研究领域中所取得的进展和成果,研究方向包括细胞分子生物力学、力学生物学、生物材料力学与仿生力学、骨骼-肌肉生物力学、心 (脑)血管血流动力学和生物流变学、临床医学与康复工程中的生物力学等,主要报告内容如下.

1 细胞分子生物力学

西安交通大学林敏在其报告《整合素介导细胞力学感知的分子机制》中,通过研究不同的细胞外基质刚度与不同种类细胞 FAK 磷酸化水平的量化关系,揭示了基质刚度依赖的 FAK 磷酸化水平差异的分子机制.在此基础上建立了基于黏附分子键力学理论的细胞力与化学耦合模型,分析了整合素与炎症因子协同作用对牙周膜干细胞成骨分化影响的动力学过程,预测了信号通路中关键调控分子的存在.研究成果为进一步开发以整合素为靶向分子的药物提供了理论基础.

上海大学李振海在其报告《力调控下的整合素构象变化》中,借助单分子实验手段,观察了纯化的整合素在外力调控下的构象在伸展与弯折状态间反复变化的过程;通过分子动力学模拟,揭示了整合素构象反复变化的分子机制,解释了整合素抵抗外力做功的能量来源,并找到了整合素倾向于处于弯折状态分子结构上的根源,进一步提出设计自然状态处于不同构象(弯折或伸展状态)的变异整合素分子,并认识整合素完成不同力感知功能的机制.

浙江大学李德昌在其报告《丝蛋白超长β 片晶体的强韧化机制》中,发现了β 片纳米晶体的失效模式与其长度的关系:长度较短的β 片在剪切载荷作用下界面氢键同时断裂,表现为一种均匀破坏的行为;中长度β 片受载荷时界面上氢键依次断开,以裂纹扩展的形式断裂;而超长β 片展现了新的断裂形式,多个微裂纹在界面依次形核、移动与堆积,类似于金属中的位错成核、发射和堆积,这些微裂纹将原本连续的氢键阵列分割成多个片段,使得长β 片也可以获得高强度.这一新的机理将为构建兼具功能和结构的超强高分子材料提供理论指导.

西安交通大学徐光魁在其报告《受限条件下的群体细胞运动》中,将细胞骨架的张拉整体模型引入顶点动力学模型中,建立了一个基于细胞骨架的力学模型,分别研究了圆形受限和平板约束条件下群体细胞迁移模式,发现了几何约束对细胞迁移行为的影响规律.

电子科技大学李顺在其报告《怒放——在细胞群体运动之前》中,研究了果蝇卵发育中一种新的细胞群体运动方式.运动启始之前,细胞会经历一个“开花”的阶段,为细胞运动与形态重塑提供生物、物理条件的准备.利用遗传学、光遗传学等方法,并从细胞生物力学的视角解读了“开花”的原因与调控机制,发现了肌球蛋白的重要调节行为与非常规的作用方式;进一步通过力学建模,揭示了“开花”在新细胞群体运动方式中的重要调节作用.

2 力学生物学

西北工业大学杨慧在其报告《特殊环境免疫力学生物学》中,关注特殊力学环境对机体免疫系统结构-功能的影响及其长期效应的力学生物学机制.建立了地基模拟空间失重、超重环境、模拟航空冲击、高过载、振动等环境、模拟密闭舱室环境下动物和细胞的实验加载平台和装置,结合组学与生物信息学技术,高通量筛选并明确了免疫细胞受特殊力学环境影响的关键调控分子和主要调控网络;揭示了特殊力学环境下人体重要组织器官损伤与免疫修复机制,建立了生物力学预测模型,实现了定量化损伤监测与评估预测;构建了体外三维细胞力学微环境并实现精确调控,揭示了三维微环境对细胞功能的调控及其分子机制;建立了力与化学耦合的细胞生物力学模型,实现了定量表征体外力学微环境对细胞结构与功能的调控作用及其机制;建立了特殊力学环境下免疫细胞有限元分析方法,为分析免疫细胞力学特性变化与其生物学功能改变之间的相关性,提供了重要的力学分析新模型.

中科院力学所李宁在其报告《力学微环境调控肝脏细胞功能》中,基于微流控芯片技术,制作了具有肝血窦生理结构、细胞组成和力学、物理微环境的体外三维肝血窦模型,发现流动剪切可提高肝实质细胞的白蛋白合成、药物代谢等肝脏特异性功能;肝细胞的白蛋白合成功能随基质硬度的增加而下降,随剪切力的增加先上升后下降.同时发现硬基底可促进肝血窦内皮细胞的去分化,其标志性结构—窗孔的数量和孔隙率随基质硬度的增加而下降.研究结果可为深入认识肝纤维化的力学调控机制提供基础,为肝脏疾病治疗提供新思路.

重庆大学邱菊辉在其报告《斑马鱼造血干细胞迁移出巢的力学生物学机制研究》中,利用血管内皮细胞(VECs)和造血干细胞(HSCs)转基因斑马鱼为模型研究了伴随 HSCs 发育过程的切应力的变化规律和其在VECs 分化HSCs 过程中的作用机理,发现在分叉血管等处的生理低血流切应力通过诱导巨噬细胞黏附分泌MMP13等胞外蛋白酶促进HSCs 迁移出巢.该研究为VECs 转分化为HSCs 命运提供了生物力学的新机制.

中科院力学研究所的吕东媛在其报告《基底硬度耦合拓扑结构影响人胚胎干细胞的肝向分化》中,建立了体外胚胎干细胞(ESCs)四阶段肝向分化方案结合硬度可调的聚丙烯酰胺水凝胶上不同拓扑结构研究人ESCs 细胞系的肝向分化能力,并且在不同分化阶段量化基底硬度和拓扑的耦合影响.研究显示,ESCs 在较硬基底更易维持干性、在较软凝胶上肝向分化占主导,而基底拓扑结构有助于HLCs的分化,该影响与基底最初形成的ESCs 克隆的圆度正相关.这些人ESCs 来源的HLCs 在维持CYP450代谢、糖原合成和ICG 吞噬的能力以及修复小鼠的肝脏损伤方面具有肝细胞特异性功能.这些结果表明,基底硬度和拓扑结构的耦合,结合生化因素有利于提高ESCs 肝向分化的效率和功能.

3 生物材料力学与仿生力学

清华大学李博在其报告《生物软组织多场耦合力学》中,针对生物软组织多尺度力、化、生耦合问题,建立了实体肿瘤的非线性多孔弹性理论,分析了肿瘤生长发育过程中力学、化学、生物学机制的耦合作用,揭示了应力和营养输运对肿瘤生长的调控作用,阐释了肿瘤内部血管的临界屈曲、形貌形成以及后屈曲演化、坍塌的机制,为血管正常化和组织应力释放等癌症治疗策略提供了理论依据.构建介观尺度多细胞组织力学理论与实验模型,研究了多细胞单层组织形貌动力学的力-化学耦合的多尺度机制,探讨了正常组织积极防御、攻击癌细胞的策略.相关结果可为肿瘤的发生、发展提供新的理解,并对肿瘤的临床诊疗具有参考意义.

北京大学易新在其报告《受限弹性纳米颗粒与柔性纤维在生物膜管内的力学行为》中,通过力学分析与建模,系统地探究了颗粒与纤维的弹性性能对其与膜管力学相互作用的影响.通过考察颗粒相对尺寸和刚度,对于单个和无限多个弹性球,给出其在膜管内的构型相图;发现在较小和较大包裹度下,多颗粒的力学行为展示出协同效应.针对柔性蛋白纤维,给出其在弹性膜管内的失稳条件.相关研究成果有助于理解纳米颗粒在细胞间的运输以及细胞伪足的力学稳定性.

南京航空航天大学刘少宝在其报告《生物含液多孔材料跨尺度流-固耦合问题研究》中,针对生物含液多孔材料,基于范特霍夫渗透平衡方程与自洽均一化理论,建立了考虑渗透平衡、力学平衡和物质守恒的从细胞到组织的跨尺度理论模型,揭示了生物组织渗透胁迫软化机理;基于Eshelby 经典固体夹杂理论,分析了细胞等带壳的可压缩液体夹杂物的体积响应,揭示了细胞内外机械信号屏蔽或放大机制;基于Biot 多孔弹性理论和广义赫兹接触模型,通过考虑压痕和松弛过程中生物组织孔隙内的流体流动,建立了适用于生物组织多孔弹性性能(泊松比、剪切模量和扩散系数)表征的大松弛压痕理论;基于刚性球形夹杂平移理论,提出了一种利用光镊/磁镊加载原位表征细胞质多孔弹性性质的新方法.

太原理工大学王艳芹在其报告《各向异性水凝胶基底的构建及其黏弹性行为》中,针对各向异性水凝胶网络结构与其物理、生化特性之间的关系,利用限域干燥及盐浸处理相组合的优化策略,设计了结构和力学特性可调的各向异性水凝胶,并使其在机械性能、光学性能、溶胀行为和细胞分化行为诱导方面均表现出显著的各向异性特征,并深入研究了该水凝胶的黏弹性行为,建立了各向异性水凝胶基底的黏弹性本构模型,为其诱导细胞定向分化的力学生物学机制研究奠定了理论与实验基础.

4 骨骼与肌肉生物力学

北京航空航天大学姚杰在其报告《膝关节髌骨转动轴的在体测量与轨迹分析》中,通过核磁共振成像,测量并重建了髌骨的在体运动轨迹;采用离体标本实验验证了轨迹的精度;进而测量了20 例健康受试者的髌骨转动轴,并发现了在膝关节由伸到屈的过程中的髌骨运动规律,可为进一步探讨膝关节骨关节炎的生物力学机制提供基础,也能为改进关节假体设计提供理论依据.

太原理工大学黄棣在其报告《纳米磷灰石在骨再生中的力学问题》中,针对骨再生领域中面临的纳米磷灰石涂层与基体界面结合强度低、涂层力学稳定性差等问题,通过构建化学键合界面、多孔缓冲区、控制纳米磷灰石取向生长等方法,在保持植入体生物活性的同时,提高纳米磷灰石与基体的结合强度,从而实现快速的骨整合.

5 心 (脑) 血管血流动力学和生物流变学

上海交通大学韩悦在其报告《内皮祖细胞在血管内膜损伤修复过程中的力学生物学机制》中,聚焦内皮祖细胞(EPCs)对周期性张应变响应的力学生物学以及损伤血管局部细胞间信息交流诱导EPCs 定向分化的分子机制,研究发现生理性的周期性张应变可诱导 EPCs 的 microRNA-129-1-3 p 表达下调,通过其靶分子调控细胞向内皮相分化功能;同时,周期性张应变还可通过 EPCs 与血管平滑肌细胞间信息交流,最终调控 EPCs 分化和增殖功能,还关注力学因素如何影响 EPCs 能量代谢方式,并最终影响其修复血管损伤以维持血管稳态的机制.这些研究将有助于阐明血管内膜损伤与修复的力学生物学机制,对心血管疾病的防治研究具有理论和临床转化意义.

四川大学曾烨在其报告《微循环动力学障碍及其治疗》中,针对脑小血管病的致病机理,探究了内皮细胞来源的糖萼、外泌体等调控脑小血管病的力学生物学机制,并揭示了miR-9/S1P1 在血管新生中的重要作用;构建了一系列血管力学微环境的模拟实验装置;发现了我国特有的莨菪系列药物对血管新生、侧支循环、微循环动力学障碍的改善及作用机制,为后续数值建模与分析、力学生物学实验研究奠定了基础.

北京航空航天大学康红艳在其报告《血管内皮糖萼与血管重构》中,关注血管细胞糖萼在血管重构中的作用,以尾吊大鼠模型模拟体液头胸部转移导致血流动力学的全身性改变,发现血管内皮糖萼在厚度、覆盖率、分子水平等方面将发生区域性重构,且与血管舒缩功能的改变存在相关性.基于此构建了离体高血压血管重构模型,发现糖萼通过力传导介导了这一血管重构过程,其中涉及一氧化氮、血管细胞凋亡等过程.此外,高胆固醇饮食将引发血管内表面糖萼的降解,血管一氧化氮分泌减少,收缩力和舒张力均降低,进一步提示了糖萼与血管功能之间的重要关联.

浙江大学李学进在其报告《基于微流控芯片的红细胞力学与血流变性能分析》中,关注细胞膜结构缺陷对红细胞力学和血流变特性的影响,借助微流控实验平台并结合粗粒化粒子模拟手段,研究了健康和疾病状态红细胞在微流控通道内的变形、流动和粘附特性,分析了不同疾病状态下红细胞在毛细血管内的流动规律及影响机制.这些结果将有助于人们从分子-细胞-血管等层面更好地理解相关疾病的发病机制及临床表现.

6 临床医学与康复工程中的生物力学

同济大学牛文鑫在其报告《中国传统健身运动的康复生物力学》中,聚焦太极拳和五禽戏等传统健身运动力学安全性和有效性两个关键问题,应用运动学和动力学测试、逆向动力学分析、有限元仿真等方法,并结合脑功能分析和临床试验,解决了膝关节炎患者练习太极拳的争议问题,为太极拳治疗髋关节炎临床试验指明了方向,为踝关节损伤患者练习太极拳提供了科学建议,比较了五禽戏动作与临床推荐的康复疗法的力学作用.同时,通过改造太极拳和五禽戏动作,为患者提供个性化运动处方.

大连理工大学于申在其报告《基于医工结合的上气道与耳的结构、功能与疾病的生物力学研究》中,建立了上气道与内耳前庭系统的生物力学模型,对其功能的实现以及结构和功能之间的关系进行了数值理论分析,分别对阻塞性低通气睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)、鼻窦炎、良性阵发性位置性眩晕(BPPV)、晕动病等几种典型常见疾病与结构之间的关系,以及相应的临床诊疗措施进行了研究.

上海交通大学冯原在其报告《基于磁共振成像的软组织生物力学测量、建模与介入》中,基于临床3T 磁共振成像平台,研制了电磁式弹性成像系统,解决了临床应用简易便携的需求,克服了现有气动系统频率测量精度的限制,实现了在体软组织生物力学特性的测量.基于磁共振影像实现组织器官的快速建模,并采用机器学习方法实现了高分辨率的快速计算.研发了磁共振快速成像技术,实现了图像实时引导的介入,对结合个体化模型开展治疗具有重要临床意义.

北京航空航天大学王晓飞在其报告《视神经牵拉力在近视发生和发展中的作用》中,提出了近视发生的一种新假说,即近距离工作中,眼睛的辐辏(向内转动)导致眼球在眼轴方向受到视神经的牵拉,可能是眼轴增长的一个贡献因素.运用有限元模拟、视乳头在体成像和三维应变追踪等方法确认了眼动过程中视神经对眼球牵拉可引起眼后部的明显变形,视神经的牵拉力与眼外肌力在同一数量级且作用于轴向;采用核磁共振成像,发现正常人和高度近视患者视神经的弯曲度存在差异,可能会导致其牵拉作用不同,推测在近距离工作时视神经的牵拉力可能会促使眼轴增长并导致近视的发生和发展.

太原理工大学高志鹏在其报告《完整角膜对生理眼压的应变响应》中,针对LASIK 和SMILE 两种屈光手术术后角膜的应变响应差异现象,用自制的球形探针配合传统的材料试验机(Instron 5544)测试了完整离体猪角膜的压痕行为,分析了完整角膜在梯度眼压(从20 mmHg 到60 mmHg)作用下的力学行为,并利用球对称理论计算了完整角膜对不同生理眼压的应变响应,以期揭示屈光手术前后角膜响应生理眼压的生物力学机制.

重庆大学郝石磊在其报告《脑出血后脑损伤的力学机制与治疗》中,针对脑出血后血肿占位效应诱导的力学脑损伤,构建体外静压力细胞模型,发现40 kPa 压力作用下体外细胞活性显著地降低,体内由50 μL 琼脂糖凝胶诱导的占位效应出现明显的组织损伤,力学通道蛋白Piezo-2 可介导静压力对周围神经组织产生损伤,并且占位效应与继发性脑损伤具有协同效应.基于脑出血后脑损伤机制和角蛋白良好的生物相容性,设计了角蛋白原位凝胶和鼻吸入纳米粒用于治疗脑出血后的占位效应、铁超载和神经再生.

7 结语

上述专题报告涵盖了生物力学的主要前沿领域,展示了我国青年学者近年取得的新成果.报告内容反映出以细胞分子生物力学、力学生物学和生物材料力学与仿生力学为代表的新兴学科分支发展势头强劲;以骨骼-肌肉生物力学、血流动力学和生物流变学为代表的传统优势学科研究继续深入并与人类健康问题结合日益紧密;基于组织工程与再生医学、临床医学与康复工程中的生物力学应用前景光明.研讨会期间代表们全情投入、各抒己见,凸显了我国生物力学领域的青年学者们活跃的学术思想和进取的科研精神,通过研讨碰撞出学术的火花,结下了合作的友谊.

11月21日下午,研讨会组织了面对面座谈会,由浙江大学季葆华教授主持,与会青年代表与基金委孟庆国副主任、雷天刚处长、张攀峰处长进行了深切的交谈,就工作中所遇到的困难,尤其是人才培养与项目申请方面的问题,以及生物力学学科发展所面临的机遇与挑战等展开了热烈的讨论.座谈会最后环节是下一届研讨会承办单位的竞选,中国科学技术大学、电子科技大学、西安交通大学和上海大学等四家单位先后宣讲,经全体正式参会代表不记名投票,建议由中国科学技术大学承办2022 年第五届全国生物力学青年学者学术研讨会.