银屑病与造血干细胞移植

孙刚，朱晓辰，顾军，毕新岭

［作者单位］ 200433 上海，海军军医大学第一附属医院皮肤科

银屑病是一种具有遗传倾向的、免疫介导的慢性复发性炎症性疾病，临床主要表现为皮肤的红斑鳞屑性损害［1］。银屑病的发病机制目前尚不清楚，近年来银屑病的遗传和免疫学机制研究取得了重大进展，针对相关细胞因子的靶向生物制剂在银屑病治疗中取得了显著疗效［2］，但仍存在维持治疗中疗效下降等问题。在临床中发现银屑病伴发血液病的患者经过不同形式的造血干细胞移植改善了银屑病的症状。现将相关文献进行综述，有利于探索银屑病的发病机制及治疗。

1 银屑病与白血病

越来越多的证据显示银屑病不仅是一种单纯的皮肤病，还是一种慢性系统性疾病。银屑病患者可伴发多种共病，包括代谢综合征、心血管疾病、炎症性肠病、抑郁症、实体和淋巴造血系统肿瘤等，共病的存在对银屑病患者的治疗和预后有重要影响［3］，一项基于韩国人群的研究数据表明银屑病患者患白血病的风险高于普通人群［4］。

1.1 银屑病伴发白血病的种类 白血病通常累及患者的骨髓及髓外器官，引发贫血、出血、发热等临床症状。根据病情缓急及受累细胞的不同，白血病一般分为急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病与慢性淋巴细胞白血病等。银屑病合并白血病多见于急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病和慢性粒细胞白血病。其中银屑病伴发急性髓细胞白血病的情况多于伴发急性淋巴细胞白血病，其中以急性髓细胞白血病M3 型（acute myeloid leukemia M3，AML⁃M3）最为常见［5-7］。田雨露等［5］报道了39 例银屑病伴发白血病患者，包括急性淋巴细胞白血病3 人，急性髓系细胞白血病36 人，其中AML⁃M3 型为23 人。Kaffenberger等［6］总结了19 例行造血干细胞移植的银屑病患者，其中银屑病伴发白血病患者10 例，包含AML 4 例、慢性粒细胞白血病5 例及浆细胞白血病1 例。Wang 等［7］报道的100 例银屑病伴发白血病患者中，急性淋巴细胞白血病患者4 例，AML 患者96 例，其中AML⁃M3 型53 例。

1.2 银屑病伴发白血病的机制 银屑病患者伴发白血病风险升高的机制尚不明确，可能与银屑病本身或者全身系统用药有关。从20 世纪70 年代中期到80 年代，我国部分银屑病患者的治疗采用乙亚胺及其衍生物乙双吗啉，此类药物可作用于S 期细胞，抑制DNA 的生物合成。在随后的几年里，一些使用此类药物的患者发生白血病。由乙双吗啉/乙亚胺引起的白血病最常见的类型为AML，其中AML⁃M3 型占53.85%，AML⁃M2 型占25.64%［8］。乙双吗啉/乙亚胺具有很强的诱发突变能力，可促进染色体畸变和断裂，进而诱发白血病。但是多数银屑病患者没有服用乙双吗啉/乙亚胺等致突变药物的明确病史，长期的随访过程中仍出现了白血病［9］。有研究认为这与银屑病患者自身的染色体不稳定性相关，基因不稳定性与凋亡障碍进一步加重了DNA 修复能力缺陷，最终诱发白血病［10］。近年有研究提出白血病干细胞是引起白血病的根本原因，这些细胞不遵循正常的分化程序，它们在原始状态下被阻滞，但具有很高的增殖潜能，可以在正常状态、白血病前期和白血病状态之间转换。由于对银屑病的一些系统性治疗激活了白血病干细胞，导致白血病的发生［11］。

2 银屑病与造血干细胞移植

与其他白血病患者相似，造血干细胞移植是一些合并银屑病的白血病患者重要治疗手段，输注净化后的造血干细胞不含有白血病细胞，患者的白血病细胞经过预处理清除，随后造血功能重建达到了白血病治疗目的。目前认为T 细胞介导的免疫异常在银屑病的发病机制中具有重要意义，T 细胞来源于骨髓的多能干细胞，如淋巴干细胞，迁移至胸腺分化成熟并获得免疫活性。大量临床报道证实经过造血干细胞移植、免疫重建可以改变银屑病患者的病情。

2.1 造血干细胞移植 造血干细胞起源于胚胎干细胞，具有高度的自我更新和自我增殖能力，能够多方向分化为包括淋巴细胞在内的各系祖细胞。造血干细胞移植通常分为骨髓造血干细胞移植、外周血造血干细胞移植及脐带血造血干细胞移植。骨髓移植可分为同种异体骨髓移植与自体骨髓移植，与同种异体骨髓移植相比，自体骨髓移植并发症较少，不会发生移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD），但是疾病复发率较高。

2.2 银屑病与同种异体骨髓移植 文献显示血液病患者行同种异体骨髓移植后其银屑病病情多数缓解，如1 例12 岁男性患者，因再生障碍性贫血接受骨髓移植，其寻常型银屑病病变完全消退，最后1 次随访未发现银屑病复发迹象［12］。分析同种异体骨髓移植术后银屑病缓解的机制发现，患者在移植前进行预处理时，常规应用大剂量的细胞毒性药物，有效清除了患者自身的病态骨髓细胞，同时摧毁其自身免疫系统，在输注无银屑病的正常供体造血干细胞后患者造血及免疫重建，银屑病也相应得到缓解［13］。另外有学者认为GVHD在免疫相关疾病的长期缓解中也扮演了一定角色［14-15］，由于慢性GVHD 需要持续地进行免疫抑制治疗，使患者的免疫系统处于长期抑制状态，导致银屑病等炎症性疾病不易复发。同时，异体骨髓移植后的移植物抗自身免疫效应对患者自身免疫也起到了抑制作用［16］。行同种异体骨髓移植而银屑病复发可能性与患者自身基因易感性及免疫抑制缺乏相关，Snowden 等［14］报道了1 例异体骨髓移植后银屑病复发患者，在有效地清髓及免疫重建后未出现急、慢性GVHD，银屑病复发可能与免疫抑制状态不足相关。

2.3 银屑病与自体骨髓移植 患者行自体骨髓移植后其银屑病情况同异体骨髓移植有一定差异，回顾一系列银屑病伴发恶性血液疾病并进行自体骨髓移植的相关文献［17-20］，结果显示进行自体移植患者的银屑病也可获得改善，但是其复发率高于进行异体移植患者的复发率［6,17］。自体移植患者出现银屑病缓解可能与移植前进行大剂量化疗以及移植后免疫重建缓慢相关［19］。也可能是由于移植后机体建立了能够耐受自身抗原的全新T 细胞池进而减弱或消除免疫反应［21］。而在高剂量化疗下仍有自体T 细胞反应持续性存在或者在基因未改变的情况下暴露于相同生活环境中，在某一触发因素的作用下，银屑病可能复发［19］。Hou 等［22］文章中提到银屑病与干细胞相关，患者自体移植时有可能将具有分化潜能且与银屑病相关的干细胞再次注入体内，再无免疫抑制及自身免疫重建后银屑病发生。

2.4 患者接受造血干细胞移植后新发银屑病 同造血干细胞移植后银屑病缓解相反，一些没有银屑病的白血病患者在接受骨髓移植后新发银屑病，包括供体是健康者和供体是银屑病患者的情况。上述情况并不多见，George 等［23］描述了1 例9 岁AML 男性患者，接受了一位女性供者（无银屑病）的骨髓移植，移植后第45 天患者面部、躯干及四肢出现红斑及脓疱，皮肤活检提示为脓疱性银屑病。Li 等［24］报道了1 例35 岁男性患者，诊断为AML⁃M2/ETO 后行异体骨髓移植，供者有超过10 年的银屑病史，停止使用免疫抑制剂治疗后，患者胸背部及四肢出现皮损，根据临床症状及病理诊断为寻常型银屑病。白血病患者接受健康供者骨髓移植后新发银屑病可能与移植前预处理相关，大剂量化疗损伤角质形成细胞，暴露或修饰自身抗原而引发自身免疫过程，从而诱发异常免疫导致银屑病。如果骨髓移植或外周造血干细胞移植的供体是银屑病患者，其骨髓或外周血中银屑病相关的干细胞在移植过程中输注到受者体内，直接导致受体新发银屑病。其他因素也可能扮演重要角色，包括免疫细胞失衡、感染、移植期间的生理和心理压力以及环境因素等也可诱发银屑病［23］。上述现象提示在造血干细胞移植时除了配型满足治疗白血病的需要外，同时尽量选择健康没有免疫相关疾病背景的供体。

3 结语

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，顽固、易复发给患者身心造成极大的伤害，目前新型生物制剂提高了银屑病的治疗效果，但价格相对昂贵，且继发失效等现状仍不能满足患者的需求。当银屑病患者伴发白血病时，造血干细胞移植，特别是异体造血干细胞移植多数能够直接或间接地缓解银屑病患者的病情，自体移植银屑病复发率相对较高。另外白血病患者是否伴发银屑病也决定其预后，合并银屑病的急髓、急淋患者长期生存率低，在完全缓解后建议尽早行异基因造血干细胞移植［5］。但异体移植患者可能会出现较强的排斥反应，临床医生应根据患者具体情况综合考虑出最优方案。