碘油对生育影响的基础与临床研究进展

莫琳玲，蒋儒芳，谭莹，黄莹，覃爱平

1 广西壮族自治区妇幼保健院妇科，南宁 530003；2 广西壮族自治区妇幼保健院生殖中心，南宁 530003；3 贵港市人民医院生殖中心，贵港 537000；4 南宁市妇幼保健院生殖科，南宁 530000；5 广西医科大学第一附属医院生殖中心，南宁 530021

不孕症是一种由多种病因导致的生育功能障碍，常会对育龄女性、患者家庭乃至整个社会造成不良影响。其中，输卵管性不孕是主要病因之一，约占女性不孕症的25%～35%。国内外指南均推荐应用子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）作为不孕症病因的初始检查手段，临床中也常用HSG检查输卵管通畅性[1-4]。但有许多研究表明，使用不同的造影剂会产生不同的结果，其中油溶性造影剂碘油在提高患者生育能力方面有显著作用[5-7]。为何碘油作用突出？是何作用机制？基于此，本文从临床研究、基础研究及安全性研究3个方面就碘油对生育能力的影响展开讨论。

1 碘油提高生育能力的临床研究

碘油作为HSG诊断疾病的临床常用造影剂，不仅能形成清晰的影像，还能提高不孕女性的生育能力。有临床研究显示，160例不孕患者在未经其他治疗的情况下，采用碘油行HSG后3～12个月内妊娠率为37.5%[8]；采用碘油行HSG的不孕女性的持续妊娠率比使用碘水行HSG者高10%[9]，提示与不干预或使用碘水相比，采用碘油行HSG可提高临床妊娠率、6个月持续妊娠率和活产率[5，10]。2020年澳大利亚生殖内分泌及不孕症试验证据共识专家小组发表的共识[11]指出，与水溶性造影剂相比，患有不明原因不孕症的女性在HSG期间使用油性造影剂与较高的持续妊娠率和活产率相关，提示碘油可在一定程度上提高不孕女性的生育能力。一项国内大型多中心随机对照试验结果也显示，采用罂粟乙碘油行HSG组的临床妊娠率、持续妊娠率、妊娠超过24周活产率均优于采用碘水行HSG组（P<0.05）；且持续妊娠者的平均备孕时长短于采用碘水行HSG组（P<0.001）[12]，提示碘油不仅能提高妊娠率，还能增加不孕患者的活产率。

目前已有多项研究将碘油用于输卵管冲刷、宫腔灌注，以提高不孕女性的生育能力[10，13-15]，但碘油如何影响生育能力还有待进一步研究。

2 碘油提高生育能力的基础研究

目前采用碘油行HSG提高生育能力的确切机制尚未完全阐明。现阶段理论研究集中在3个领域，即碘油可能通过改变输卵管、腹膜或宫腔内环境等减少受精和胚胎植入的障碍，进而提高生育能力。

2.1 机械冲刷输卵管

用碘油进行输卵管通畅性测试时可冲离未受损输卵管中的碎片和黏液栓，使输卵管复通，有利于患者妊娠。有研究显示，输卵管堵塞性不孕女性在采用碘油行HSG后妊娠率显著提高[16]，提示采用碘油行HSG可有效恢复输卵管的正常通畅、蠕动和分泌功能，提高自然妊娠率。

2.2 改善腹腔免疫环境

暴露于碘油的腹膜巨噬细胞吞噬酵母和精子的能力、黏附力显著降低[17]，提示碘油可能通过降低电泳迁移率和膜微黏度[18]、改变巨噬细胞的功能而提高生育能力。与碘水相比，碘油较黏稠，在输卵管、腹腔停留的时间更长，可被输卵管、腹腔缓慢吸附，导致巨噬细胞功能长期下降，从而提高生育能力。与从未接受过HSG的女性、采用碘水行HSG女性的腹腔液样本对比，接受过碘油行HSG的女性腹腔液样本中包含更多成熟的骨髓来源树突状细胞（dendritic cell，DC）和调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）[19]。Treg细胞是参与免疫耐受的重要细胞，能显著改变腹膜腔内的免疫环境，这种免疫的改变可能有助于提高生育能力。

2.3 改善宫腔内免疫环境

部分不孕女性在接受碘油行HSG后成功怀孕，但其HSG结果显示输卵管梗阻，表明碘油并未渗入输卵管或腹腔。该结果提示碘油可能通过改变宫腔环境、改善子宫内膜容受性，进而提高胚胎植入率。

在一些不明原因的不孕患者中，母体对胚胎的异常免疫反应可能是不孕的主要原因。怀孕期间，母体免疫系统可抵抗微生物和病毒感染，但不会对携带父系抗原的胚胎发生免疫排斥。除了胚胎-子宫内膜同步发育外，良好的母胎对话是种植成功的关键步骤之一。该过程调节子宫内膜免疫细胞（T细胞和DC等）群体，可能对妊娠的建立和维持至关重要。一项随机对照动物实验研究结果显示，在小鼠子宫内输注碘油后，子宫内膜DC表型发生变化，CD205+DC总数减少，可呈递脂质抗原的CD1+DC数量增加，这可能与抗原非特异性诱导母体子宫免疫系统耐受有关[14]。

子宫内膜异位症患者使用碘油造影获益最大[18，20-21]，推测可能是其体内骨桥蛋白过度表达从而影响子宫内膜容受性。研究显示，采用碘油进行宫腔灌注可下调子宫内膜中骨桥蛋白及其他炎症相关蛋白（如CCR1、A1F1等）的表达水平，缓解子宫内膜炎症，改善子宫内膜环境，提高子宫内膜容受性，提高胚胎着床率[22]。

综上，采用碘油行HSG助孕的可能机制是碘油可机械冲刷输卵管和宫腔，使卵子更易进入着床部位；调节腹腔、宫腔的免疫环境，减少精子吞噬，有利于其与卵子结合。

3 碘油的安全性研究

传统碘油最初于1953年开始被用于HSG，而后因为其黏滞度高、吸收缓慢、易积聚等问题，逐渐被碘水替代。但由于碘水成像不清晰、不易发现输卵管的微小病变，便又有了成像更清晰、黏滞度更低、具有解痉作用、安全性更高的超液化碘油。由于黏度相对碘水仍较高且吸收缓慢等，碘油的使用一直备受争议。我国一项前瞻性研究显示，超液化碘油与碘水在腹痛、阴道出血等的发生率方面比较无统计学差异[23]。对于接受HSG检查的患者来说，使用碘油造影或许会有更好的体验感，碘油造成的疼痛更少可能是由于其对腹膜的化学刺激更少[24]。对疼痛较为敏感的人群进行造影时，建议操作者避免过度操作刺激宫颈和宫腔，同时建议患者术后卧床休息，腹部可适当热敷，症状一般持续数小时后消失。

一项临床研究中，8237例采用碘油行HSG的患者中有334例（4.05%）出现碘油渗出，及时终止手术后给予5mg地塞米松（采用250ml氯化钠注射液配制）静脉滴注，未发生肺栓塞等不良事件或后遗症[25]。碘油渗出患者大多是因为患子宫内膜炎或宫腔内膜薄，子宫内膜厚度>6mm时，造影剂逆流的发生率降低。HSG术中一旦发现碘油渗出，需及时终止手术，否则易发生肺栓塞。韩丽萍等[26]报道了4860例采用碘油行HSG的患者中有40例（0.82%）发生肺栓塞，这可能与造影时宫腔压力过高、输卵管梗阻、畸形、幼稚子宫及宫腔占位致宫腔形态变小等因素相关；造影时间选择过早也可发生肺栓塞。因此，临床医生应正确选择造影时间，在透视下严格操作，尽早发现各种逆流，以降低不良事件的发生风险。一项2020年的回顾性研究分析了5165例患者行HSG后的并发症情况，结果表明采用超液化碘油或碘水均未发生肺栓塞[27]。造影剂不同所导致的不良事件发生情况也不同，建议选择纯度高、流动性好的超液化碘油或非离子型对比剂代替普通碘油，避免发生肺栓塞。

不同的造影剂在体内完全代谢所需要的时间不同。采用碘油行HSG患者长期暴露于高碘条件下，可能会导致甲状腺功能减退。一项随机试验[28]结果表明，采用碘油行HSG的患者中约有25%出现亚临床性甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH），而采用碘水行HSG的患者中只有不到10 %出现SCH。目前采用碘油行HSG对患者甲状腺功能影响的研究报道较少，仍需进一步研究证实。对于新生儿来说，有研究显示，接受HSG检查后妊娠的女性，6个月内受孕的新生儿甲状腺激素水平在1～7mU/L范围内，处于正常水平[29]；与采用碘水行HSG相比，采用碘油行HSG并不会对新生儿甲状腺功能产生不利影响[30]。日本一项研究报告称，采用罂粟乙碘油行HSG助孕后新生儿出现一过性甲状腺功能减退症，但短期内可自行消退[31]。该结果可能与日本孕妇高碘饮食有关，其碘摄入量约为世界卫生组织（WHO）建议的3～4倍。推测正常情况下采用碘油行HSG不会对新生儿甲状腺功能产生影响，但由于碘剂的使用会影响患者甲状腺功能，未来应探讨采用碘油行HSG是否会通过影响妊娠期女性甲状腺功能进而影响子代神经发育。因此，建议不孕女性在行输卵管造影时，油性造影剂的剂量应尽量低，以降低胎儿或新生儿发生甲状腺功能障碍的风险。

4 小结

HSG是一种可靠、简单、经济有效的评价输卵管通畅性的方法。目前碘水应用较为广泛，但随着相关研究的开展，碘油提高生育能力的潜在作用逐渐受到关注。

免疫异常被认为是不明原因不孕症的可能病因。不明原因不孕症和子宫内膜异位症患者都被证实腹腔内巨噬细胞的数量和活化有所增加，推测腹腔巨噬细胞数量及活性可能与不孕症有密切关系。虽然碘油提高生育能力的确切机制尚未完全阐明，但现有研究结果提示采用碘油行HSG有望成为一种治疗不明原因不孕症和子宫内膜异位症不孕的方法。

普通碘油因杂质多、黏滞度高等易造成过敏、肉芽肿、肺栓塞等不良事件。超液化碘油纯度更高、黏滞度更低，安全性更高。理论上碘油造影剂溢出存在栓塞、肉芽肿或过敏反应的风险，但目前仅在少数研究和案例报告中观察到。这些罕见并发症可通过治疗前预防、操作中仔细观察、发生时及时处理等环节避免。暴露于碘油和碘水造影剂的先天性异常风险和不良事件仍需要进一步的试验阐明，且观察性研究可能比随机对照试验更适合用于评估其安全性，因为这些研究可能包括更多的患者，并且随访时间通常更长。

胚胎植入是胚泡在子宫内膜上定位、黏附、侵入的过程，涉及一系列复杂的细胞和分子变化。植入障碍导致的生殖失败包括复发性流产（recurrent abortion，RM）和反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF），是临床上亟需解决的难题。RM和RIF植入窗期间子宫内膜容受性改变的潜在分子机制尚不清楚，一些患有不明原因的RM和RIF的女性子宫内膜中的白细胞数量与生育能力显著相关。碘油对子宫内膜容受性的改善作用、子宫灌注碘油能否对RM和RIF的治疗提供帮助等还需要进一步研究。

合理用药科普

什么是妇科疾病？

（一） 妇科疾病的概念

妇科是医疗机构的一个诊疗科目，是妇产科的一个分支专业，是诊疗女性妇科疾病的专业科室，分为西医妇科与中医妇科。妇科疾病又称妇科病，是女性生殖系统疾病的统称，主要包括外阴疾病、阴道疾病、子宫疾病、输卵管疾病、卵巢疾病等。

（二） 妇科的常见疾病

①妇科疾病按疾病起因主要分为:妇科炎症、人工流产、性病、月经不调、不孕不育、妇科整形、妇科肿瘤等7大类别，每个类别又有多个小病种。

②按疾病部位主要分为:阴道、子宫、卵巢、乳房、输卵管、盆腔、外阴等7大类别。

妇科疾病的常见种类有:阴道炎、子宫颈炎、盆腔炎、尿道炎、附件炎、子宫肌瘤等。

摘自《常见病联合用药手册》