1例Waldenström巨球蛋白血症导致双眼视力下降患者的诊疗△

陈倩 陈伟民 丁天凌 冯超逸 孙兴怀,4 田国红,4

[1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031； 2. 上海德济医院神经内科 上海 200331； 3.复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040； 4.国家卫健委及中国医学科学院近视眼重点实验室(复旦大学) 上海 200031]

Waldenström巨 球 蛋 白 血 症(Waldenström macroglobulinemia，WM)是一种淋巴细胞增生性疾病，以单克隆淋巴浆细胞增多伴血清免疫球蛋白M(IgM)增高为特征。眼科常见表现为全身高黏滞血症导致的视网膜中央静脉阻塞伴黄斑水肿。当WM出现增生的淋巴浆细胞造成中枢神经系统浸润损害时称为Bing-Neel综合征。本文报道1例以双侧视盘水肿、视力下降首诊眼科的WM患者伴视神经浸润病变，经过免疫吸附及靶向药物治疗后症状明显好转。此为国内眼科首次报道WM中枢神经系统浸润导致的Bing-Neel综合征。我们总结了该病临床特征及诊疗要点并予以分享，为视盘水肿及颅高压相关疾病提供更多的鉴别诊断。

1 病例资料

男性67岁，双眼视物模糊7个月。否认头痛、眼球转动痛。否认一过性视物模糊及搏动性耳鸣。不伴有肢体功能障碍。既往轻度高血压及腰椎间盘突出，否认糖尿病史。无明显颅脑外伤。近半年体重减轻5 kg。当地医院眼科检查发现双侧视盘水肿(图1A)，视野检查提示双眼周边视野损害(图2A)，光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)示双侧视网膜黄斑未见异常，双侧视盘高度水肿(图3)。当地按照缺血性视神经病变及视神经炎给予激素治疗后视野损害仍加重(图2B)。为进一步明确病因，来我院神经眼科疾病中心评估。神经眼科查体：神清、言语流利、合作。双眼视力检查：右眼0.01，左眼0.02。双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，右眼相对性瞳孔传入障碍(RAPD)阳性。眼前节检查双眼角膜老年环；晶状体轻度混浊；眼压正常。双侧视盘边界欠清，视盘表面黄白色渗出，视盘周边完整晕环(图1B)。高频B超测量双眼球后视神经鞘膜间隙增宽。血液常规、肝肾功、风湿免疫及感染组套(除血沉75 mm/H增高外)均在正常范围。中枢脱髓鞘抗体检查包括水通道蛋白4 (AQP4)抗体、髓鞘寡突胶质糖蛋白 (MOG)抗体及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)抗体均阴性。副肿瘤抗体组套均阴性。全身PET-CT检查全身各器官未见氟标记脱氧葡萄糖(FDG)摄取异常。外院颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)平扫及颅脑磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)均未见异常；眼眶MRI示双侧视神经鞘膜增厚、强化、视神经轻度强化(图5)。考虑颅高压导致的双侧视乳头水肿，转诊神经内科行腰穿脑脊液测压。腰穿颅压显示正常范围(150 mm水柱)。脑脊液常规细胞数正常；生化检查仅蛋白含量增高(564 g/dL，正常150～450 g/dL)。脑脊液病理学检查示有核细胞轻度增多，以中小淋巴细胞为主，未见恶性肿瘤细胞证据。血清免疫球蛋白电泳示IgM阳性，为单克隆抗体κ-轻链型。免疫球蛋白IgM定量增高(46.8 g/L，正常0.4～2.3 g/L)。腹部超声未见肝脾及周围淋巴结肿大。肌电图未见周围神经损害。骨髓穿刺示骨髓造血细胞增生活跃，未见原始/幼稚细胞，浆细胞增多聚集，B淋巴细胞数量增多。骨髓流式细胞检查可见异常中小B淋巴细胞，CD45+，CD20+，CD5-，CD10-，cyκ+，cyλ-，临床提示巨球蛋白血症可能(图6)。基因测序MYD88L265P突变阳性。

图1 WM患者病程不同时期眼底照 A.发病初期双侧视盘水肿；B.首诊时双侧视盘边界欠清，视盘表面毛细血管充血伴渗出，视盘周边完整晕环；C.治疗后双侧视盘水肿明显消退。

图2 WM患者视野进展 A.发病初期Humphrey视野示双眼周边视野缺损；B.数月后Octopus视野示双眼管状视野。

图3 视网膜及视盘OCT A和B.双侧黄斑结构正常，未见水肿；C和D.经视盘扫描示双眼视盘高度隆起、水肿。A和C为右眼；B和D为左眼。

图5 骨髓流式细胞检查 可见异常中小B淋巴细胞占有核细胞的25.2%，CD45+，CD20+，CD22+；CD200-，CD23-；浆细胞占有核细胞0.15%，CD45+，CD38+，CD19+，CD27+，CD81+，cyκ+，cyλ-，临床提示巨球蛋白血症。

图4 眼眶MRI及增强 A.T1WI轴位增强后示双侧视神经鞘膜明显增厚、强化(箭头)；B.冠状位示双侧视神经增粗，轻度强化(箭头)；C.矢状位示右侧视神经鞘膜强化(箭头)。

初步诊断：Waldenström巨球蛋白血症。由于视神经及鞘膜受累，表明病变有中枢神经系统浸润，故最后诊断：Waldenström巨球蛋白血症，Bing-Neel综合征，视神经病变(缺血/浸润性)。患者确诊后给予免疫吸附治疗共6次，血清IgM定量降低为31.9 g/L。同时给予泽布替尼160 mg，2次/d。1个月后复查患者BCVA右眼数指/40 cm，左眼0.3。眼底双侧视盘水肿明显消退(图1C)。患者出院后继续口服泽布替尼治疗，定期复查。

2 讨论

WM为病因不明的低级别淋巴细胞增生性疾病，其临床特征为血清中单克隆抗体IgM增高、骨髓淋巴-浆细胞浸润及多器官受累。该病罕见，发病率约百万分之(3～4)，占恶性血液系统疾病的1%～2%[1-2]。该病虽然为惰性成熟B淋巴细胞增生性疾病，但有转化为淋巴瘤风险。由于国内对该病的认识较晚，诊断和治疗均存在混乱。当WM症状累及中枢神经系统，包括脑实质、脑膜、脊髓、脊膜时称为Bing-Neel综合征[3-4]。WM临床症状差异很大，患者就诊主诉很多含糊不清，包括乏力和体重减轻。数月或数年后出现肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经病变、贫血及淀粉样变性改变。

WM的常见眼部表现为高黏滞血症导致的视网膜血管病变。鉴于血清IgM五聚体结构及分子量较大(970 kDa)，与血管内红细胞相互作用容易导致视网膜血管阻塞、出血、黄斑水肿及视盘水肿[5-7]。IgM也可沉积于角膜基质层导致视力下降。视盘水肿发生机制可由于单纯的高黏滞血症所致缺血改变，也可为淋巴浆细胞的局部浸润。颅内压增高导致双侧视乳头水肿亦可发生，推测机制可能为脑膜刺激后脑脊液分泌增加及吸收减少有关[8]。

本例患者以双眼视力下降首诊眼科，早期眼底检查发现双侧对称性视盘水肿伴周边视野损害。符合高颅压导致的视乳头水肿表现。但患者否头痛、一过性视物模糊及搏动性耳鸣等颅高压症状。后续腰穿脑脊液测压亦证实患者脑压正常范围。因此双侧视盘水肿非颅高压导致，而是高黏滞血症伴发的前部缺血与视神经淋巴浆细胞浸润有关。

与眼部症状密切相关的Bing-Neel综合征文献中报道可累及视神经、视交叉、眼眶等部位[9-11]。眼眶MRI表现为受累视神经增粗及明显强化，包括眶内脂肪及视神经鞘膜以及邻近脑膜。海绵窦浸润性病变导致的脑神经麻痹亦有报道[12]。本例患者为国内报道的首例Bing-Neel综合征。MRI中同样可见双侧视神经增粗及鞘膜明显强化的征象。由此可见，Bing-Neel综合征是导致视神经浸润性病变的一种罕见病因，临床诊疗过程中需要与此进行鉴别诊断。

WM与Bing-Neel综合征的治疗首先可以行血浆置换或免疫吸附治疗，将外周血循环中大量IgM进行滤过。同时配合化疗及利妥昔单抗治疗。目前Brutons络氨酸激酶抑制剂(BTKi)伊布替尼靶向治疗对于具有MYD88ML265P突变阳性患者具有良好效果[13]。本例患者同样选择了BTKi泽布替尼治疗，效果显著。但遗憾的是由于病程过长，右眼视力恢复不佳。

总结以上，WM作为单克隆抗体血症疾病谱之一，不仅可引起视网膜血管病变及黄斑水肿，尚可导致视盘水肿。在双侧视盘水肿及高颅压视乳头水肿鉴别诊断中，需要加以排查。尽早明确诊断并给予针对性治疗，能够最大限度保存患者视功能。