老年心血管领域最新临床研究及其意义

颜红兵

518038 深圳，中国医学科学院阜外医院深圳医院冠心病中心；100037 北京，国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院冠心病中心

老年心血管疾病患者常合并衰弱、认知障碍和多器官功能损害，根据现有指南进行诊疗，往往面临着巨大挑战。大量证据显示，对于这类患者，需要量身定制诊疗方案。本文梳理过去1年老年心血管领域最新临床研究并讨论其现实意义。

1 心血管疾病与老年衰弱的双向性和干预

衰弱是一种与衰老相关的生理衰退综合征，常与心血管疾病预后差相关。Marinus等[1]回顾分析了30项研究96 841例年龄≥60岁、有心血管疾病史并诊断为衰弱者的资料，结果显示，衰弱常见(女性大约是男性的1.6倍)，在心力衰竭(心衰)患者中达80%，在主动脉瓣膜疾病患者中达74%，合并衰弱者死亡风险升高2.5～3.5倍。

衰弱与心血管疾病具有双向关系。一项前瞻性队列研究评估了基线时无心脏病和卒中人群中衰弱与心血管事件之间的关联性。在4 656例年龄≥65岁的参与者中，3 259例(70%)在基线检查前1年无冠心病病史。随访6年，与无衰弱者相比，衰弱者的年龄更大(平均82.1岁 比 75.1岁，P<0.001)，女性更多(68.3% 比 54.9%，P<0.001)，合并高血压、跌倒、残疾、焦虑/抑郁和共病比例要高得多；而衰弱者的主要不良心血管事件(HR=1.77，95%CI：1.53～2.06)、死亡(HR=2.70，95%CI：2.16～3.38)、急性心肌梗死(HR=1.95，95%CI：1.31～2.90)、卒中(HR=1.71，95%CI：1.34～2.17)、外周血管疾病(HR=1.80，95%CI：1.44～2.27)和冠心病(HR=1.35，95%CI：1.11～1.65)的发生率均显著高于无衰弱者[2]。这种双向关系的部分原因是炎症、胰岛素抵抗、血脂异常和血栓形成等共同的生理途径，以及吸烟和久坐不动的生活方式等共同的风险因素，容易导致这两种疾病过程的进展[3]。

目前对于衰弱的干预包括物理、药物、饮食、认知和心理5个方面[4]，通常组合应用。物理干预主要是有监督的结构化平衡和力量(包括阻力)训练。药物干预仍然处于临床观察中，观察的药物有维生素D3、睾酮替代和omega-3 多不饱和脂肪酸等，以及减少抗高血压药物种类。正在观察的饮食干预包括补充营养(360 kcal的碳水化合物、脂肪、大豆蛋白、维生素和矿物质的组合)以增加20%的热量摄入、地中海饮食和低脂肪乳制品。认知和心理干预通常与物理干预相结合，由饮食教育、体育锻炼训练计划、认知训练和社交活动组成。然而，迄今尚无令人信服的研究表明成功的干预措施可以改善衰弱程度。将来的干预措施应是多维的，包括量身定制的心脏康复。

2 个体化心脏康复可改善老年心衰患者的功能和生活质量

老年急性失代偿性心衰(acute decompensated heart failure，ADHF)患者的平衡和活动能力、力量和耐力均有明显障碍，90%以上身体衰弱，因此生活质量差、反复住院和死亡率高。然而，ADHF临床治疗路径中极少包括身体功能障碍的内容。

新近发表的REHAB-HF(Rehabilitation Therapy in Older Acute Heart Failure Patients)试验[5]评估了在老年ADHF患者中应用个体化心脏康复计划与标准措施相比的安全性和有效性，结果显示，这种个体化干预计划能改善老年衰弱患者3个月时的简易躯体能力测试(short physical performance battery，SPPB)评分，但不降低再入院率或死亡率。SPPB评分是一组结合了步态速度、扶椅站立和平衡测试结果的评估方法，已有效应用于预测某种干预的有效性、死亡率和致残风险，其评分范围从0单位(最差)到12单位(最好)。

以1∶1的方式随机分配患者至心脏康复干预组(175例)或对照组(174例)，随访3个月。患者平均年龄72.7岁，女性占52%。射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者超过一半。几乎所有患者平均有5种合并症：高血压、糖尿病、肥胖、肺疾病和肾脏疾病等。缺血性心脏病心衰占35%。25%的患者曾因心衰住院。基线时97%的人合并衰弱。所有患者在门诊接受心脏康复，每周3次，连续12 周。评估包括短期体能测试、6 min步行试验、堪萨斯城心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)和独立的抑郁症调查。康复干预涵盖力量、平衡、灵活性和耐力4个功能领域。结果显示，与对照组比较，康复干预组的依从性和安全性良好、耐力和生活质量明显改善，其中82%完成了研究，门诊康复中位数为24.3次。对锻炼计划的平均坚持率为78%。

康复干预组所有4个功能领域的完成能力都得到提高。量化为步行时间的耐力指标，从开始康复时的平均10.7 min提高到最后一次时的22.0 min。3个月时康复干预组SPPB评分从基线6.0±2.8单位提高到8.3±0.2单位，而对照组从6.1±2.6单位提高到6.9±0.2单位，组间平均差异为1.4单位(95%CI：0.9～2.0，P<0.001)。

康复干预组的总体平均KCCQ得分(衡量生活质量的一个重要指标)从基线40分上升到3个月时的69分，而对照组从42分增加到62分。两组之间KCCQ分数有7.1分差距。随访6个月，康复干预组的再次住院率和死亡率分别为1.18%和0.13%，对照组相应为1.28%和0.10%，两组之间比较无统计学差异。

REHAB-HF试验的亚组研究[6]比较了射血分数≥45%的心衰患者(HFpEF组，185例)和射血分数<45%的心衰患者(HFrEF组，164例)的获益程度。结果显示，与HFrEF组相比，HFpEF组患者的基线特征明显更差，但从干预中获益更大。

REHAB-HF试验表明，早期多维度康复干预可改善老年ADHF患者的身体功能、衰弱、生活质量和抑郁，其中HFpEF患者可能获益更大。但是，仍有待在更大规模的研究中证实这种个性化的方法是否可行或在现实世界中是否具有成本效益。

3 老年高血压患者需要个性化的降压目标

适当的降压策略可降低老年高血压患者的心血管事件风险[7]，但各国最佳降压目标各不相同[8]，这给临床实践带来困惑。目前尚不清楚如何优化治疗≥75岁的患者，特别是那些身体衰弱、认知力下降和有严重合并症的患者(通常被排除在随机试验之外)[8]。

新近发表的STEP(Strategy of Blood Pressure Intervention in the Elderly Hypertensive Patients)研究[9]旨在比较老年高血压患者强化降压(目标收缩压110～130 mmHg)与标准降压(目标收缩压130～150 mmHg)对改善心血管预后的影响。

这项多中心随机对照研究将8 511例老年高血压患者分为强化降压组(4 243例)或标准降压组(4 268例)。中国42个临床中心参与了这项研究。根据需要，患者接受奥美沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪治疗，直至收缩压达标。患者平均年龄66岁，女性占53%，合并糖尿病者占19%。

中位数3.34年的随访时间内，强化组平均收缩压为126.7 mmHg，标准组为135.9 mmHg，平均组间差异为9.2 mmHg。平均舒张压分别为76.4 mmHg和79.2 mmHg。与标准组比较，强化组主要复合终点(心血管死亡、卒中、急性冠状动脉综合征、因不稳定性心绞痛住院、ADHF、冠状动脉血运重建或心房颤动)更低[3.5%(1.0%/年) 比 4.6%(1.4%/年)]，风险降低26%，同时也降低了大多数个体终点，包括卒中和急性冠状动脉综合征减少33%。强化组和标准组中每位患者服用降压药物平均数量分别为1.9种和1.5种。

STEP研究是主动降压治疗预防心血管疾病史上的又一里程碑。该研究样本量大、合并慢性疾病(包括糖尿病)的不同患者群体、入选均是中国患者、高随访率(97.3%)以及使用家庭血压监测。由于亚洲人的高血压和卒中的风险高于白种人，因此强化降压治疗获益更大。而家庭血压监测有助于促进老年患者的高血压管理。该研究再次表明，临床决策应以患者为基础，在选择治疗计划时要考虑到每位患者的特征，如衰弱、糖尿病、卒中和其他合并症[10-11]，同时要考虑患者接受强化降压治疗的持久耐受性，量身定制降压目标。

4 替格瑞洛单药治疗可安全应用于老年冠心病患者

老年患者缺血性不良事件发生率高，同时也更容易出现出血并发症，这与许多导致血栓形成和出血风险增加的机制有关，包括血管系统异常、血栓形成、合并症和药物反应改变。老年患者器官功能变化和多种药物间的相互作用导致抗栓药物的药代学和药效学特征改变。因此，优化减少出血同时保持疗效的治疗方案尤为重要[12]。

在接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者中，短暂双联抗血小板治疗后降级为P2Y12抑制剂单药治疗的策略就是一种可供选择的方案[13]。新近发表的对TWILIGHT(Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention)试验进行预先指定的分析，评估了年龄对接受PCI的高危患者中替格瑞洛单药治疗与替格瑞洛联合阿司匹林治疗效果的影响。结果显示，无论年龄大小，与继续使用双药相比，双联抗血小板治疗3个月后改为替格瑞洛单药治疗显著减少了临床相关出血，缺血事件均未增加[14]。

该研究入选符合TWILIGHT试验中年龄≥65岁的患者。所有患者接受替格瑞洛+阿司匹林治疗3个月后，无事件患者随机接受替格瑞洛+安慰剂或继续原来的治疗12个月。主要终点是依据出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)定义的BARC 2、3或5型出血，次要终点是复合全因死亡、心肌梗死或卒中。

共有3 113例患者入选。随机分组后1年，接受单药治疗的老年患者BARC出血事件比继续原来治疗的患者低47%(4.5% 比 8.2%，HR=0.53，95%CI：0.40～0.71)，但不增加缺血事件(4.2% 比 4.4%，HR=0.96，95%CI：0.68～1.35)。这些结果与<65岁的患者一致。

不过，本研究至少存在3个不足[15]。首先，研究人群主要由白人男性组成，这限制了研究结果在中国临床实践中的广泛应用；其次，目前的分析无法确定没有氯吡格雷对照组或阿司匹林单药组的替格瑞洛单药治疗的相对安全性或有效性。此外，本研究中有44%稳定性冠心病患者和56%急性冠状动脉综合征患者，这种患者疾病的异质性也会影响研究结果的推广应用；第三，需要关注P2Y12抑制剂的耐受性。临床医生在治疗有高出血风险的老年患者时，有时会从更有效的药物转换为耐受性更好、每天1次给药和依从性更高的氯吡格雷。虽然本研究未报告依从性，但TWILIGHT试验[13]中有17%的患者在治疗的第1年停用了替格瑞洛，主要原因可能是呼吸困难。

总之，从抗血小板双联治疗转为单药治疗是冠心病抗栓史上的一个重大变化，这些变化提高了患者抗栓治疗的安全性。未来的研究中应当进行各种抗血小板单药治疗和替格瑞洛单药治疗与氯吡格雷+阿司匹林的头对头比较，为临床实践提供更多的循证学证据。

5 老年复杂冠心病患者：PCI与CABG长期结果相当

老年患者的冠心病往往更复杂、更严重，如三支血管病变或左主干病变的比例更高。然而，现有指南并没有为这类患者的处理提供有力的循证学建议。迄今尚无随机试验评估这类患者接受血运重建的预期寿命和生活质量这些临床决策过程中的重要参数。

SYNTAX(TAXUS Drug-Eluting Stent Versus Coronary Artery Bypass Surgery for the Treatment of Narrowed Arteries)试验[16]比较了三支血管病变或左主干病变患者接受PCI与冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)，研究的排除标准最低，更适合应用于分析老年患者的结果。新近发表的SYNTAXES(SYNTAX Extended Survival)研究[17]分析了老年(>70岁)三支血管病变和(或)左主干病变患者接受PCI或CABG后10年全因死亡率、预期寿命、5年主要不良心脑血管事件和5年生活质量。

该分析采用Kaplan-Meier估计值和Cox比例风险模型比较了老年或非老年患者的10年全因死亡率和5年主要不良心脑血管事件。通过10年内平均生存时间来估计预期寿命，采用线性混合效应模型，根据西雅图心绞痛问卷评估5年的生活质量状态。

在1 800例随机患者中，老年患者575例(31.9%)。老年患者PCI组与CABG组10年死亡率(44.1% 比 41.1%，HR=1.08，95%CI：0.84～1.40)与非老年患者(21.1% 比 16.6%，HR=1.30，95%CI：1.00～1.69，P交互=0.332)相比，无显著差异。老年患者PCI组和CABG组5年主要不良心脑血管事件相当(39.4% 比 35.1%，HR=1.18，95%CI：0.90～1.56)，而非老年患者中PCI组显著高于CABG组(36.3% 比 23.0%，HR=1.69，95%CI：1.36～2.10，P交互=0.043)。老年患者PCI组和CABG组的预期寿命(平均差异0.2年，支持CABG；95%CI：-0.4～0.7)和5年生活质量状态无显著差异。结果显示，无论采用PCI或CABG，三支血管病变和(或)左主干病变老年患者10年全因死亡、预期寿命、5年主要不良心脑血管事件和5年生活质量状态相当，提示PCI可能是老年患者CABG的合理替代方案。

该研究随访时间长达10年以上，老年患者随访率高达94.3%，因而能够估计老年复杂冠心病患者接受PCI或CABG后的预期寿命。鉴于PCI和CABG之间的长期生存风险和生活质量状态相当，使用PCI代替CABG的策略可能更受老年患者的青睐，往往是这些患者的首选。当然，应当在老年患者个体基础上综合临床风险和预期寿命，做出最终决策。

受原SYNTAX研究方案的限制，该分析有几个不足。首先，老年人年龄阈值是70岁，实际上目前并无统一定义；其次，本分析的数据来自2005—2007年，可能会限制当前实践中推广应用本研究结果；第三，患者均有PCI或CABG临床指征，因此结果可能不适用于适合优化药物治疗和症状较轻的老年患者；第四，原试验随访长达10年，仅针对生存状态，而其他随访数据被限制为5年。

过去15年PCI领域发生了一些重要变化，包括生理学导向PCI、冠状动脉内成像、血运重建的完整性、新一代药物洗脱支架的应用、新的循证学证据的出现和对合并糖尿病、缺血性心肌病和左主干病变的新认识，大大提高了PCI的效果[18]，在这些老年患者的效果甚至比CABG更好。

6 90岁以上主动脉瘤患者的腔内修复同样获益

目前并不清楚腔内修复治疗主动脉瘤在≥90岁(nonagenarian，NA)患者的效果。较早期的报道显示，361例NA患者腔内修复的30 d死亡率仅为4%，围术期并发症发生率为22%[19]。

新近发表的一项对NSQIP(American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program)数据库的回顾性分析[20]纳入了2011—2017年接受腔内主动脉修复手术患者的资料，比较了NA患者和非NA患者腔内修复30 d死亡率和30 d主要不良事件。在未调整的队列中进行多变量逻辑回归分析，再进行倾向性评分匹配。结果显示，NA患者与非NA患者的合并症相似，但与腔内修复后短期死亡率较高无关。

该研究共纳入12 267例患者，其中365例NA患者。瘤破裂占6.7%(819例)：NA患者为15.7%(57例)，而非NA患者为6.5%(762例)(P<0.001)。NA患者平均瘤径为(6.5±1.8)cm，而非NA患者为(5.8±1.7)cm(P<0.001)。NA患者未调整的30 d死亡率为9.9%，而非NA患者为2.2%(P<0.001)。多变量分析显示，年龄≥90岁(OR=3.36)、男性(OR=1.78)、功能状态(OR=4.22)、术前依赖呼吸机(OR=3.80)、出血性疾病(OR=1.52)、透析(OR=2.56)和瘤破裂(OR=17.21)是死亡率的独立预测因素。倾向性评分匹配后，30 d死亡率(瘤完整组：NA患者5.3% 比 非NA患者3%，P=0.15；瘤破裂组：NA患者38% 比 非NA患者28.6%，P=0.32)或30 d主要不良事件(瘤完整组：NA患者7% 比 非NA患者4.6%，P=0.22；瘤破裂组：NA患者28% 比 非NA患者36.7%，P=0.35)均无统计学差异。多变量分析显示，年龄是腔内修复后30 d死亡率的独立预测因素。然而，在倾向性评分匹配后没有发现差异。

这项研究提示，不应将仅年龄≥90岁作为腔内修复的禁忌证，而应个体化评估风险。尽管年龄≥90岁本身是多变量分析中死亡率的独立预测因子，但其他变量，如依赖呼吸机、术前透析依赖和功能状态，可能与死亡风险更高相关。

该研究中NA患者30 d死亡率几乎增加了8倍，从瘤完整组的5.3%增加到瘤破裂组的 38%。瘤完整组30 d不良事件率很低，仅为7.0%。然而，由于心肌梗死、肺炎、肾功能衰竭和败血症或感染性休克，瘤破裂组修复后幸存NA患者30 d不良事件发生率高出4倍，为28%。这些发现表明应当在瘤破裂之前进行干预。

尽管这项研究纳入了迄今最多例数NA患者接受腔内修复的趋势和30 d结果，但存在一些不足。首先，NSQIP数据库中仅提供30 d结果，无法评估总体生存优势、术后中长期再次手术率和术后瘤内漏的影像数据；其次，由于外科医生会更严格地评估风险/获益，因此可能会更多选择腔内修复；第三，比较NA患者与年轻患者队列时要注意存在选择偏倚因素，因为合并多种疾病的患者很难活到年龄≥90岁。

腔内修复的目的是预防主动脉瘤的急性主动脉并发症(破裂和死亡)，选择患者是腔内修复获得良好结果的关键，因此术前评估患者的合并症和功能状态至关重要[21]。

NA患者往往具有更具挑战性和复杂性的主动脉瘤解剖结构。这些复杂的形态特征可能会导致内漏，需再次手术。理想的腔内修复的解剖结构包括：(1)瘤近端颈部直径<32 mm，长度≥15 mm；(2)髂动脉直径≤20 mm、长度≥20 mm的远段着陆区；(3)近端颈部角度<60°；(4)近端颈部没有钙化或血栓。

7 美国老年患者主动脉瓣置换病例数和质量明显上升

主动脉瓣置换术(aortic valve replacement，AVR)曾是主动脉瓣疾病患者的标准治疗。然而，随着美国在2016年和2019年将经导管AVR适应证迅速扩大到中危患者和低危患者，目前并不清楚整个美国接受两种AVR患者的近期趋势，包括超过30 d生存期。

新近一项研究[22]利用Medicare医疗保险数据库分析了2012—2019年接受经两种AVR患者的情况。该研究收集了这8年期间病例数量、人口统计学资料、合并症、1年死亡率和出院情况。采用Cox比例风险模型评估年度结果的变化。

这项研究获得了6个方面的结果[23]。2012—2019年间：(1)每10万受保人中，接受AVR病例数从107人增加到156人；(2)每10万受保人中，接受外科AVR病例数从88人减少到54人，这主要是由于单纯AVR下降所致；(3)每千名受保人中，接受经导管AVR病例数从19人增加到101人，部分原因是适应证扩大到中等风险；(4)AVR 1年死亡率从11.9%降低到9.4%，经导管AVR的下降幅度大于外科AVR；(5)接受AVR的患者的合并症减少，表明患者风险总体降低，可能与接受AVR患者数量总体增加有关；(6)两种AVR患者的年龄随着时间的推移而下降，但总体年龄增加。心力衰竭也呈类似表现。

这项研究显示，在经导管AVR出现后的10年内，接受AVR的老年患者人数增加了约60%，合并症略有增加，但1年生存率继续提高。在目前经导管AVR快速发展和外科AVR例数下降的形式下，要继续评估这两种策略的有效性和安全性，确保它们仍然是老年患者的安全治疗选择。

8 小结

过去1年，老年心血管领域的临床研究主要集中在对老年患者本身生理学特征及其影响的认识，同时基于这些认识探讨如何选择和优化老年患者的康复治疗、药物治疗(降压和抗栓)、介入治疗(PCI和经导管AVR)以及外科治疗(主动脉腔内修复)，其核心思想是应量身定制治疗方案。然而，所有研究中有关老年的定义各不相同，因而会影响到这些结果的推广应用。期望未来有一个统一的老年定义(如≥75岁)，在此基础上进行更广泛的临床研究，为临床实践提供更有力的循证学证据。

利益冲突：无