帕金森病静息态功能磁共振成像研究与进展

努尔比亚·克然木，王 红（通信作者）

（新疆医科大学第二附属医院医学影像科 新疆 乌鲁木齐 830011）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中枢神经系统极为典型的神经退行性疾病，病变机制一般是由于黑质纹状体与多巴胺神经元的丧失[1]。通过中枢神经环路导致了包括整个大脑皮层内广泛的功能和结构改变，因此它是病人出现认知功能方面受损的主要原因[2]。本病在中国的患病率一直居高不下。其一般分运动症状和非运动症状，其临床表现随时间而不断增加，活动缺陷大致为：运动迟钝、强直、震颤、姿势不稳定性和运动的起始功能障碍[3]。非运动症状大致分三个大的方面：认识心理疾病、自主神经功能紊乱、感觉失常。认识心理疾病还包含睡眠异常行动功能障碍、情感功能障碍等。自主神经紊乱包含了便尿失常、多汗出、口角流涎、脸面油脂重等。疼痛和肢体麻痹之类的感觉上的异常也较为普遍，并出现不同的认知变化及障碍[4]。因此早期发现的病变对防治阿尔茨海默病有着重要意义。当今rs-fMRI在研究PD方面逐渐成为热门对象，促进了对帕金森病认知功能的损伤及其静息态脑功能改变的深入了解。

1 磁共振成像脑功能技术概述

功能磁共振成像（fMRI）是一种对人体无创性高分辨率磁共振检查技术，在探测大脑内部结构变化的同时，还能分析人脑的不同区域间血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号关系，研究其神经系统生物活动方式的功能联系特征，从而创立大脑功能联系网络[5]，有时间、空间分辨率高等特点，所以能够作为帕金森病的早期确诊指标之一。其基本成像原理是在不同的大脑功能区受到各类刺激以及进行任务使神经元活跃增加时，因邻近的大脑功能区的血流量、血容量增加，其增加率远高于局部细胞氧代谢的提高，进而致使大脑功能活跃区的脱氧血红蛋白含量相对地小于非活动场所。静脉血当中的具有顺磁性的脱氧血红蛋白能够使强磁场中的MRI图像中的BOLD对比度增加，从而完成无创检测[6]。被检者脑中的血流量、血红蛋白氧饱和度等指标的变化，将使大脑活动发生变化，从而发生BOLD信号的变化；fMRI主要分成安静或休息状态下的功能磁共振成像（rs-fMRI）与任务态功能磁共振成像。

rs-fMRI是一种在静止状态下检测出大脑自发神经细胞活动的先进技术，在意识功能紊乱、老年人痴呆症、精神疾患以及PD等多种疾病研究中应用。rs-fMRI作为一项非侵入性信息技术，该信息技术操作简便，只需要患者维持静止，就无需再进行任务，因此具备较大的可信度和重复性[7]。分析rs-fMRI的主要方法有：局部区域一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）、独立成分分析（ICA）、度中心性（DC）等。它重点基于神经元在受到一定刺激之后发生部分局部耗费氧气和血液增幅不相同的机理，计算大脑BOLD信号来反映神经元的多项功能，当局部血充氧量增高，dehemoglobinize水平也相应下降产生的磁场不平衡，从而产生T2WI信号改变，从而得到了对应脑部区域活动的信息和影像资料。通过磁共振功能成像（fMRI）技术，我们能对人脑联络功能进行探究。并且运用fMRI成像以及数据处理的个体化方式，将进一步精确地指出患者的语言、运动以及记忆等重要的脑功能区，并将详细反映出个体脑功能网络的具体分布方式[8]。

2 静息态功能磁共振的相关应用

2.1 局部脑区活动研究

静息态功能磁共振成像技术是近年用于研究脑区活动的很热门的神经系统影像学技术之一，所用的分析方法大多是反映了局部大脑功能变化的度量和全大脑网络的研究结果，前者主要涉及局部一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）等，后者则主要指脑功能的连接（FC）等。研究人员认为ReHo异常可以反映在脑区神经元自行活跃的变化情况；在局部脑区ReHo降低表明了此神经元活跃的一致性下降，也表明了此脑区可能会出现的功能变异。ALFF经过观察BOLD信号在相对时间基线改变，从能量角度上反映了大脑中各功能区在静止状况下，自发性活跃水平的高低，所以，我们可以说ALFF从能量方面，反映了静止状态下人脑中各区段自发性活跃能力水平的相对差异。ReHo是经过分析出多个邻近体素在同一时间序列中的BOLD信号波形之间的相同性来检查大脑的功能，多项脑功能研究发现帕金森病存在多项神经功能的受损和非正常的脑部血流和物质代谢，很多研究表明PD患者有脑灰质、白质体积或密度的异常，这些脑部结构的异常可能是帕金森病出现脑功能改变的基础[9]。

2.2 功能异常研究

2.2.1 脑功能连接异常 脑功能连接的具体研究方式是指基于种子点或感兴趣域（Region of interest，ROI）相关分析法、独立成分分析法（ICA）、格兰杰因果分析（Grangercausality analysis）及黄体素镜像的同伦连接（ⅤMHC）等不同的方法[10]。基于我们所说的种子点、ROI分析法集中测试指定地区和其他特定区或其全脑的贯通性。所谓FC是指各个脑域BOLD信号与自发活动之间在时钟顺序上的相似性，反映了不相邻脑部区域功能活动的同步性，基于体素或ROI的活动FC和独立成分分析（ICA）。ICA是一个大脑图像信息多方位、多层次解析工具，把人类大脑细分为几个子网络，从而深入地剖析了网络内大脑区域以及网络之间的功能联系。ICA可以使大脑fMRI信号详细分解成独立成分且可以定义为网络，利用该方式可以在单组或个人的静止休息状态数据中产生出若干个静止休息的状态网络。安静及休息态脑功能连接度（rsFC）是指在神经解剖结构和功能相同的不同脑区域基础活动之间在时序上的相似性。脑基底节区各核团是神经细胞传递通道的中转站，它的功能活性和结构变异将引起脑内各神经细胞传递通道变异，从而导致PD患者脑功能紊乱。在各种锥体外系环路当中，纹状体-丘脑-皮层（stc）运动环路又包括纹状体直接通路、间接通路，其活动的平衡性对实现人类正常运动是至关重要的，stc环路功能紊乱被认为是PD患者运动障碍的主要发病机理。尾状核、壳核、苍白球和丘脑底核参与stc环路的形成，因此，目前rs-fMRI热点大多集中在这些区域。探究表明，当帕金森病人在进行一定的自发的运动任务及静息状态下时，会出现壳核的功能活动减弱等表现，并其与大脑皮质的功能连接会明显降低。此外，Bruchhage等的研究结果指出阿尔兹海默病（AD）患者早期表现有可能表现为小脑萎缩[11]。Tang[12]等研究结果指出MCI及AD患者的皮层-小脑功能连接会发生变化，并与认知功能下降有相关性。Ou等[13]指出小脑-丘脑-大脑皮层环路是与计划以及工作记忆等内容有相关性。

2.2.2 脑功能网络异常 大脑网路属性研究是指采用图论的研究方式，从全局网路的视角来探究大脑网路的拓扑属性，以及定量分析大脑区间内功能连接的研究方式。图论法还可以进行更复杂的脑网络分析，为研究脑网异常提出了新办法，它通过测定人脑局部结构和全局联系，可以得到一些关键节点上和功能节点间的联系方式，来说明在人脑空间上和功能上彼此联系的基本模式。

大脑的网络分析把大脑视为由一组节点连接彼此之间，通过代表二节点功能与联系强度的多边形的网络系统[14]。常见的拓扑特征属性技术指标有：聚类分析法系数、特点路线总长度、网络系统效能、网络系统节点的度、度、模块化和中介中心特点属性、小世界特点属性等。特点路线总长度和聚类系数分别体现了脑络的总体效能和局部效率；网络系统节点连接的程度体现了网络系统节点与整个世界连接程度,以及在网络系统中的重要性；度的分布则是指在网内随机选择一个度量值为K的节点的概率；功能模块化性用来反映在一个复杂网络系统内建立子模块网络系统的困难程度，以体现网络系统各种功能的分化能力；中介中心性代表了该节点与某一复杂网络系统的有效沟通以及集成能力。有关脑结构和功能网路的图论深入研究，均发现了该网络系统具备“小世界”特征属性，即较为高的集中性和较小的特征路径宽度，在局部空间和整个功能水平上对信号传输都存在着高效性。脑默认状态网络（default mode network，DMN）作为首个静息态下检测的脑网络，反映的是静息态时人脑最基本的一个代谢要求，其与很多高级认知活动（比如人类的内在心理活动、周围环境的监测、对情景记忆检索等）有着密切的相关性，后扣带回与楔前叶是DMN的关键节点。帕金森病人的认知障碍被证实是楔前叶与DMN其他节点的功能连接下降有关[15]。后扣带回是DMN中活动中最强的，主要进行内、外环境的信息采集任务。

3 结论

帕金森病的认知异常机制复杂，rs-fMRI作为一类无损伤的非常有效的非入侵检查方式，能够帮助我们了解疾病的神经生理学机制。以往的研究发现PD患者的局部脑区域存在自发性神经元活动异常等变化，进而脑网络功能连接也随之改变。目前，PD患者脑构造、新陈代谢、性能方面的疾病研究早已在相当一部分rs-fMRI研究中有所肯定，并表明脑功能变化早于结构变化。rs-fMRI不但能够通过各种理论分析方法对大脑功能变化开展深入研究，而且还能通过对不同大脑的功能网络、功能网络间作用、其他有关功能脑区结构及其不同的神经传递物质影响因素等方面，对PD患者的大脑功能变化作出评价，从而对本病的发生机理、诊断方式和预后监测等方面有一定的指导价值。