变态反应性支气管肺曲霉病的病理生理学因素探讨与临床展望

韦人瑜

广西南宁市社会福利医院内科 530000

变态反应性支气管肺曲霉病(ABPA)是一种临床较为常见的支气管真菌疾病，其发病主要是因曲霉菌感染导致肺部组织发生过敏反应性所致[1]。近几年，随着临床广泛使用免疫抑制剂、抗菌药物、化疗药物等，ABPA的发病率也呈逐年升高趋势，现已成为诱发免疫抑制人群、危重病患者等死亡的主要原因之一[2]。相关研究表明，在ABPA患儿中，先天性黏液稠厚症、哮喘的发病率可达11%、0.25%～0.80%，在ABPA患者中，肺囊性纤维化、哮喘的发病率可达1%～15%、2%～32%，严重影响ABPA患病人群的生活质量及生命安全[3]。在ABPA发病、进展的过程中，曲霉菌孢子吸入支气管部位，形成菌丝，可诱导机体细胞免疫(Th2CD4+)、体液免疫(IgE、IgG抗体)产生免疫应答反应，从而促进组织损伤，出现脓痰、发热、胸痛等一系列的病理症状[4]。现阶段，临床在诊断ABPA时需要与临床症状、影像学、生化标准相结合，且存在一定的误诊率，同时诊断时期晚、治疗不合理也可造成严重后果，如气道破坏、肺纤维化等[5]。

1 病理生理学

现阶段，临床对ABPA的发病机制尚未完全明确。在ABPA发病过程中，其主要涉及超敏反应(Ⅰ型、Ⅲ型)，血清免疫球蛋白E(IgE)、免疫球蛋白G(IgG)、总IgE水平可所随着嗜酸粒细胞量(外周血、痰)的增多而升高，引发支气管痉挛、气道损伤，促进腺体分泌等，进而出现支气管扩张(中心性)、肺纤维化等病理变化[6]。此外，曲霉菌可通过释放各种蛋白，以加快机体各种促炎因子合成、分泌，从而加重机体的炎症反应损伤，同时各种蛋白还可直接对气道内皮细胞产生损伤，促进其凋亡[7]。虽然目前关于ABPA的病机知之甚少，而曲霉的暴露率与ABPA发病、严重程度的关系已被研究明确，但相关研究表明，在未患ABPA的人群中也存在经曲霉菌皮肤实验，其结果呈阳性的现象，因此临床仅采用经曲霉菌皮肤实验无法准确判断人体是否患有ABPA，同时患者也可能存在其他真菌因素敏感的情况[8]。由此可见，ABPA的病因、病机多种多样。

1.1 环境 对于先天性黏液稠厚症患者来说，其肺部的分泌物较为黏稠，进而可影响黏液的清除，易堵塞人的呼吸通道，其还可预激活支气管上皮，同时在上皮病变部位，曲霉菌可通过分泌蛋白分解酶，刺激内皮、上皮细胞合成，释放炎性因子(白细胞介素-6、白细胞介素-8等)，有利于为烟曲霉侵入呼吸道提供良好的环境，从而易发生ABPA[9]。此外，经影像学检查，支气管的受损程度与嗜酸粒细胞、中性粒细胞数量(痰中)有密切关系[10]。

1.2 基因 ABPA的发病机制可与某些基因有密切关系，如人类白细胞抗原DR(HLA-DR)、发生基因突变的囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)[11]。相关研究表明，HLA-DR2、HLA-DR5可影响ABPA的易感性，其中HLA-DR2等位基因可对机体产生保护性作用，特别是明显降低DQB1×0201基因携带者发生ABPA的可能性；与非真菌变应性哮喘患者、一般人群相比，ABPA患者CFTR基因发生突变的概率较高[12]。此外，研究也显示，ABPA发病可与IL-4α受体基因多态性相关。

1.3 Th2细胞 ABPA发病期间，CD4+Th2细胞可激活淋巴细胞产生应答反应。Th2细胞途径可受曲霉菌的刺激而激活，进而释放免疫球蛋白、特异性细胞因子(白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13)，引发过敏性炎症，随着病情的进展，机体呈现以Th2细胞反应为主，使得Th2细胞反应、Thl细胞反应失衡，从而诱导ABPA发生[13]。

2 临床分期及诊断

2.1 临床分期 ABPA多发于患有哮喘、肺囊性纤维化等基础病的儿童和青年，其临床表现多为咳嗽、喘息等无特异性症状，而对于典型患者，在咳嗽时可咳出支气管树状痰栓，且在咳出痰栓后，其支气管痉挛症状可获得有效缓解，此外，对于多数患者还可伴有结膜炎、过敏性皮炎等其他变态反应[14]。ABPA也表现为无特异性体征，在疾病发作时，肺部可伴有湿啰音，对于肺实变或纤维化患者，在其吸气末时可伴有裂帛音。参照Patterson临床分期的相关标准，ABPA可分为纤维化期、复发加重期、急性期、糖皮质激素依赖期、缓解期[15]。在原分期的基础上，ABPA专家组(2013年，国际人类和动物真菌学会)更新了临床分期的标准：(1)无症状期(0期)。既往无ABPA史，具备ABPA标准，哮喘控制良好。(2)急性期(1期)。既往无ABPA史，具备ABPA标准，哮喘控制不佳。1a期：具备支气管镜表现，肺部伴有黏液嵌塞症状；1b期：均无1a期表现。(3)好转期(2期)。哮喘控制良好，临床症状、影像学表现改善，且治疗2个月后与治疗前相比，血清总IgE水平下降水平高于25%。(4)复发加重期(3期)。肺部影响、临床症状恶化，且复发后与复发前相比，血清总IgE水平升高水平高于25%。(5)缓解期(4期)。临床症状、影像学表现在停用激素后改善，且血清总IgE水平(新基线)波动范围低于50%，并持续时间>6个月。(6)治疗依赖期(5a期)。患者病情在停止治疗后半年内，复发2次以上，或影像学表现、临床症状、免疫学指标在使用相关药物(唑类抗真菌、激素)期间加重。激素依赖性哮喘期(5b期)。肺部影像、血清总IgE得以控制，但难治性哮喘控制需予以激素。(7)晚期(6期)。出现并发症(Ⅱ型呼吸衰竭、肺心病)，且肺组织影像呈现肺纤维化[16]。

2.2 诊断标准 在1977年，ABPA常用的主要诊断标准烟曲霉沉淀素阳性；肺部浸润影；血清总IgE水平升高；哮喘病史等，次要标准是咳棕色黏液痰；痰培养烟曲菌阳性等。而在1991年，Greenberger等[17]综合了疾病相关指标(临床特点、免疫学、影像学等)进行修订了诊断标准，其主要包括ABPA-SB(血清总IgE水平增高、哮喘病史、中心型支气管扩张等)、ABPA-S(肺部浸润影、哮喘病史、血清总IgE水平增高等)、附加表现(烟曲霉沉淀素阳性、咳棕色黏液痰等)。但具备一定的问题：血清总IgE水平的临界值未统一；各项指标重要程度相同；外周血嗜酸粒细胞在部分患者中数量升高不显著；部分患者的影像学表现无中心型支气管扩张。2013年，ABPA更新了诊断标准，其主要包括必要条件(血清总IgE水平升高，曲霉特异性IgE水平升高等)、易患因素(囊性纤维化、支气管哮喘等)、其他标准(ABPA肺部影像改变、外周血嗜酸粒细胞在未使用激素时升高等)等。

3 实验室及辅助检查

在ABPA患者进行实验室检查时，外周血、血清中的相关指标(烟曲霉特异性IgE和IgG抗体、血清总IgE水平、血清沉淀素、外周血嗜酸粒细胞等)水平可升高。在应用糖皮质激素治疗时，ABPA患者的嗜酸粒细胞计数、血清总IgE水平可恢复正常，气道变态反应症状可得到减轻，故其均可作为反映预后状态的敏感指标。在ABPA诊断中，应用曲霉抗原试验(速发型、迟发型)可表现出较高的敏感性。同时，ABPA诊断也可通过烟曲霉阳性(痰培养)予以支持。此外，ABPA可通过对血清、支气管冲洗液实施G试验(对1,3-β-D葡聚糖检测)及GM试验(对半乳甘露聚糖检测)，从而得出诊断结果，其辅助检查的方法有肺功能、影像学、支气管镜检查等[18]。哮喘患者多会伴有肺功能及组织损伤症状，其发生的主要原因是ABPA的漏诊、误诊。现阶段，相关研究显示，在早期诊断ABPA中，应用rASPf抗原对受检者的血清rASPf-sIgE进行测定，在判断其是否患病中可发挥重要作用，且具备较高的准确度、敏感性及特异性，诊断效能较好。

4 ABPA治疗

在ABPA中，患者的治疗方案需要依据实验室检查、临床分期、影像学检查、肺功能及个体条件等进行制定，以为实现早期诊断、气道内曲霉菌清除、减轻临床症状、降低复发率、肺功能恢复等目标，避免患者发展为不可逆性病变。现阶段，临床抑制气道的炎症、免疫反应主要采用的基本治疗药物为糖皮质激素，而ABPA便属于该类疾病，因此临床治疗ABPA便可以应用糖皮质激素、抗真菌药物联用的方案。目前，在临床针对ABPA的治疗中，患者的治疗方案也是日益更新。对于部分反复发作的患者，控制临床症状、降低复发率可能需要较长期地应用糖皮质激素。肖幸幸等[19]通过研究ABPA应用奥马珠单抗治疗对患者产生的效果影响，其研究结果表明奥马珠单抗可有效缓解ABPA患者的临床症状，改善肺功能，提高生活质量，提高临床疗效。于芬芳等[20]通过研究ABPA应用类固醇激素联合抗真菌药物治疗对患者产生的作用，其研究结果显示，类固醇激素联合抗真菌药物治疗可有效缓解ABPA患者的临床症状，改善肺功能，减少激素使用，且疗效显著。同时ABPA患者还可通过使用脱离过敏原、增强免疫力及对症治疗进行减轻病情，改善预后。

5 总结及展望

ABPA是一种常见的炎症性肺部疾病，其主要临床特征是曲霉菌寄生于机体的支气管内，并引发变态反应，且多发于潜在肺部疾病患者(哮喘、肺囊性纤维化等)。目前，因临床对ABPA的认知尚不充足，使得患者很难得到早期诊断结果及及时有效的治疗措施，从而易引发不可逆性损害(肺组织纤维化等)，造成较为严重的后果。基因易感性、组织环境、基因间相互作用、机体免疫反应等因素均是诱发机体发生ABPA的主要原因。ABPA的诊断标准、临床分期、辅助检查等随着医疗技术计设备的进步也在不断更新，以有利于更及时有效地认识、诊断及治疗患者，改善其生活质量，保障其生命安全。现阶段，对于ABPA明确诊断并确诊的患者，主要是通过应用糖皮质激素联合抗真菌等治疗措施进行干预患者恢复，改善患者的临床症状，灭杀烟曲菌(寄生于气道内)，进而达到提高治疗效果的作用。近几年，尽管曲霉菌感染的发病率呈逐年升高趋势，但我们相信只要临床医师足够认识、重视ABPA，可以早期诊断，及时合理用药，便可改善预后，降低病死率。