慢性高原肺动脉高压右心室功能评估的研究进展

向科瑾，郭应坤

(1.西藏自治区人民政府驻成都办事处医院放射科，成都 610041； 2.四川大学华西第二医院a.放射科,b.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041)

慢性高原肺动脉高压(high-altitude pulmonary hypertension，HAPH)是由高原低压、缺氧引起的肺中小血管功能和器质性改变所致的慢性高原特发性疾病[1-2]，好发于高原地区(海拔>2 500 m)居民，可导致患者右心室功能不全及心力衰竭[2]。《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》[3]和2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》[4]均指出，肺动脉高压的治疗目标是维护患者右心室功能，且肺动脉高压危险分层的各指标、治疗前后的评估也均围绕右心室功能制订，可见，右心室功能评估对于HAPH患者的诊治至关重要。HAPH的主要病理生理改变为慢性缺氧、低压所致的肺小血管收缩和肺血管重建，而肺小血管收缩和肺血管重建可引起缺氧性肺动脉高压，进而导致患者右心室功能不全、心力衰竭甚至死亡[5]。目前，关于HAPH引发右心室功能受损的具体机制仍在探索中[6-7]，但其早期临床的无创评估方法已取得一定进展，且已成为目前的研究热点[7-11]。现就HAPH患者右心室功能评估的研究进展予以综述。

1 HAPH患者右心室功能损伤的机制

HAPH以肺动脉压增高、右心室肥厚以及低氧血症为主要临床特征。HAPH的发病率男性高于女性，且高原地区人群的发病率、病死率较高[8-9]。研究表明，HAPH的病因主要与环境、基因及遗传相关；其发病机制主要为长期缺氧、低压引起肺泡氧分压降低，导致肺中小动脉收缩、肺血管重构及肺血流阻力增加，进而导致缺氧性肺动脉高压[8]。HAPH右心功能损伤的机制较复杂，主要涉及氧化应激、线粒体功能障碍、钙超载、内皮细胞功能紊乱、慢性炎症、肺血管重构以及心脏早期适应性增厚等[9-13]。此外，高原长期低氧、低压、高寒相互作用所致的缺氧性肺动脉高压以及肺血流阻力增加亦会导致右心负荷增加、右心室心肌肥厚，最终导致心肌及心脏传导系统的不可逆性损伤[11，13]。

2 HAPH患者右心室功能的评估

目前临床常用的HAPH患者右心室功能评估方法主要包括右心导管检查、生物标志物、心电图、胸部X线片、心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)、超声心动图(ultrasonic cardiogram，UCG)、CT以及放射性核素显像等。

2.1右心导管检查 右心导管检查是临床评价右心室收缩及舒张功能的“金标准”[3-4]。有研究通过右颈内静脉通路置入导管分别测定HAPH患者右心房压、右心室收缩压及舒张末压、肺动脉压以及肺循环血流量等，并计算右心室舒张末期容积、肺血管阻力、心排血量等可反映右心室前、后负荷及收缩性的功能指标，结果发现，HAPH患者存在不同程度的右心室功能降低，提示右心室功能受损[11，14]。此外，右心导管技术还可监测血氧指标，漂浮导管技术可测定肺动脉楔压，确定肺动脉高压患者的血流动力学改变，判断血流动力受损程度[3]。但右心导管检查为有创检查，不适用于HAPH患者的反复评估及长期随访，因此，随着无创性评估技术的发展，其临床应用逐渐减少。

2.2生物标志物 血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N端脑钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)已被推荐为肺动脉高压患者临床诊断、危险分层、疗效评估以及病程转归的重要指标[15-16]。BNP属于神经内分泌激素，血浆BNP激素原脱去无活性的N端片段后即为NT-proBNP。血浆NT-proBNP是反映肺动脉高压、心力衰竭、慢性肺部疾病的临床指标，且较BNP更易在体外保存，也更易评估[17]。研究证实，NT-proBNP水平与血流动力学变化及右心室收缩功能障碍相关[15]，且NT-proBNP诊断右心室收缩功能障碍的灵敏度和特异度均较高[16-17]。

此外，血清肌钙蛋白T是评价心肌损伤严重程度的重要生物标志物，与右心室功能障碍相关，可作为肺动脉高压右心室后负荷增加的生物学标志物[18]。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一类炎症蛋白，可较敏感地反映全身炎症状态。血清CRP水平上调是心血管疾病的独立危险因素，血清CRP上调水平的差异可反映右心室对压力负荷适应性的差异[19]。有研究报道，CRP可通过Toll样受体4促进肿瘤坏死因子-α的合成与分泌，引起局部血管平滑肌炎症；此外，CRP还可诱导血管内皮细胞分泌大量内皮素-1、血管性假血友病因子等血管调节因子，参与内皮细胞功能障碍及微血栓形成等病理过程，从而介导右心室功能变化[20]。胱抑素C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可高效敏感地反映肾小球滤过功能[21]。由于肾功能不全与心功能异常相关，胱抑素可准确评估HAPH右心衰竭患者肺动脉高压的严重程度，且与肺功能参数变化相关[21-22]。此外，血清钠水平异常降低(≤135 mmol/L，低钠血症)与HAPH伴右心衰竭患者的不良预后有关，低钠血症提示右心衰竭急性加重[18，23]。另有报道显示，HAPH右心室压力超负荷患者的微RNA表达谱异常，而微RNA可参与心脏应激、右心室心肌重塑以及心肌纤维化等病理过程[22-25]。综上，生物标志物对HAPH患者右心室功能损伤有一定提示作用，但很难对右心室功能受损进行全面、定量及早期评估。目前，NT-proBNP与BNP已被推荐为HAPH患者基线评估的重要生物标志物[3-4]。

2.3心电图 心电图已广泛用于肺动脉高压患者心功能状态评估，尤其是肺动脉高压伴右心室肥厚的患者。肺动脉高压患者常伴右心电生理或电传导异常，心电图以右心增大最常见，虽然右心室肥厚诊断肺动脉高压特异度较高，但灵敏度较低[2-3]。HAPH患者的心电图结果提示，HAPH患者存在右心阻力负荷增加等特点[9，18，23]，包括电轴右偏、V1导联R/S>1、V5导联R/S<1、肺型P波以及右束支传到阻滞等征象，而心电图特殊征象的出现与右心室肥厚、扩张及心肌缺血相关。龚帆影等[26]分析200例肺动脉高压患者心电图参数，结果发现V1导联R波振幅与病死率相关，同时V1导联R波振幅与V5导联S波振幅之和也与病死率相关，经3个月治疗后，肺动脉高压患者心电图参数显著改善。心电图的优势在于操作简便、出具结果迅速，且为无创性检查，便于在临床工作中开展，在肺动脉高压患者的诊断和右心室功能初步评估方面具有一定临床应用价值。然而，心肌损伤及心功能受损并不总能显示出心电图异常，且目前关于心电图在肺动脉高压预后评估中的研究尚处于初级阶段，因此心电图并不能作为诊断或排除HAPH的依据。

2.4影像学评估技术 传统影像学检查方法在评估右心室功能时均存在一定局限，如既往常通过胸部X线片诊断HAPH，且以右心室增大、肺动脉段扩张、右下肺动脉增粗为典型肺动脉高压征象，因此诊断价值十分有限[3]；胸部CT及肺动脉灌注造影可显示胸肺部的详细信息(包括心脏、血管、肺实质及纵隔病变等)，提示右心室、右心房扩大以及主肺动脉扩张；还可通过测量主肺动脉与升主动脉直径比评估肺动脉高压的可能性，为肺动脉高压患者诊断、治疗、预后提供有效信息[3-4]，但CT及肺动脉灌注造影会造成电离辐射损伤，肺动脉灌注及CT增强检查均需注射造影剂，而患者注射造影剂存在过敏风险[3]；放射性核素显像虽可反映心室收缩功能、灌注和代谢，并对右心室的形态学、射血分数进行评估[3]，但显像剂含放射性且检查费用昂贵，因此较难普及。而UCG与CMR均是无创、无辐射且高效的影像学检查手段，尤其CMR可在不使用放射性药物的情况下对右心室功能异常及心肌损伤进行早期而全面的评估，因此是心功能评估的金标准。

2.4.1UCG 目前，国内外关于HAPH的研究多应用多普勒超声心动图测定肺动脉收缩压(systolic pressure pulmonary artery，SPAP)，同时测量右心室收缩功能参数以评估右心室功能。国际上以SPAP>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)为UCG辅助诊断HAPH的标准[4]，我国则以SPAP>50 mmHg为诊断HAPH标准[2]。有研究表明，对于SPAP>60 mmHg的HAPH患者，UCG所评估的SPAP、心排血量、舒张末期容积等指标与右心导管存在较好的一致性[11，14]。

UCG可全面反映心脏的解剖和功能，并可无创性定量分析肺动脉压力，且操作快捷、可重复性高。王俊宝等[27]应用脉冲多普勒测量并计算HAPH患者舒张期室间隔厚度、面积变化分数、右心室三尖瓣环收缩期位移幅度以及右心室射血分数等指标，结果发现，心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者上述指标均发生不同程度改变，提示右心室功能受损。范绚维等[28]应用超声应变技术检查68例HAPH患者发现，患者右心室整体纵向收缩峰值应变、右心室前游离壁基底段应变、中游离壁基底段应变、后游离壁基底段应变、前游离壁中段应变、中游离壁中段应变、中间隔基底段应变、前间隔基底段应变、中间隔中段应变以及前间隔中段应变均较正常对照者降低，且右心室整体纵向收缩峰值应变与肺动脉收缩压呈负相关，提示早期右心室功能障碍。UCG测量肺动脉压力的常用方法主要包括：①瓣膜反流压差估测法；②心内分流估测法；③肺动脉血流频谱测量法[29]。有报道显示，HAPH患者右心导管与UCG检查参数结果具有良好相关性，提示UCG检查可较准确地反映患者肺动脉高压的严重程度，可用于HAPH患者的广泛筛查和临床评估[30-31]。

近年来，二维斑点追踪技术、三维斑点追踪技术用于HAPH患者右心室功能评估的报道逐渐增多[31]。二维斑点追踪技术、三维斑点追踪技术可准确地对右心室功能进行定量评估，更早发现亚临床患者的右心室功能障碍。UCG的优势在于无创、无辐射、在基层医院普及率高，同时还可评估HAPH患者的肺动脉病变、右心室功能等，未来还可结合二维/三维斑点追踪技术及超声应变技术早期定量评估右心室功能受损。但UCG也存在不足，如诊断结果依赖人为操作和主观经验、空间分辨率低、声窗受骨骼限制、无法完整显示近场图像等，尤其无法反映HAPH患者的心肌改变，对早期右心室心肌损伤诊断价值有限。

2.4.2CMR CMR具有无创、无辐射、重复性好、软组织分辨率高等优点，是国际公认的右心室功能评价“金标准”[32]，其评价指标主要包括右心室容积、右心室射血分数、右心室面积变化分数、心肌质量等。孟莉和鲍海华[33]通过研究成年高原性心脏病患者CMR发现，其主要表现为右心室、室间隔增厚以及肺动脉高压，且多在晚期出现右心室射血分数减低、右心衰竭等。已有研究证实，与健康对照者相比，HAPH患者右心室心肌质量显著增加，心室质量指数>0.6则提示肺动脉高压[34]。临床队列研究报道，肺动脉高压患者的心室质量指数与右心导管测量的肺动脉压力相关性最强，且诊断肺动脉高压的准确率最高[35]。由于HAPH进展过程中右心室容积变化早于临床症状出现，右心室舒张末期容积增加是进行性右心室功能衰竭最准确的早期标志[36-37]。杨帆等[38]报道，CMR可重复性强，且兼具多参数成像特点，可高效准确地为肺动脉高压诊断提供多方位、多结构的形态及功能学信息。另有研究发现，经CMR检测得到的心功能指标可反映肺动脉高压患者病程的严重程度，其中右心室射血分数、右心室三尖瓣环收缩期位移幅度、左心室每搏输出量指数降低以及心室质量指数升高等均提示肺动脉高压患者的病情较重且预后较差[39]。综上，CMR检查可为肺动脉高压患者心功能及形态学评估提供大量有效信息。

此外，右心室组织追踪技术也可准确、快速获取右心室高质量电影图像，评估右心室整体及局部功能状态。研究发现，HAPH患者右心室功能、右心室整体峰值应变、峰值位移绝对值均显著减小，证实右心室组织追踪技术可定量分析右心室收缩功能，是评价右心室收缩功能改变的可靠指标[40]。相位对比法磁共振成像是监测HAPH患者肺循环及早期右心室功能改变的潜在非入侵性工具，可敏感地检测出低氧所致的肺循环动力学变化，并提供多项血流动力学参数，包括血流加速时间和容积、最大平均速度以及最大和最小面积等。若低氧性肺动脉高压患者出现主肺动脉顺应性减低，而最大、最小面积增加，则提示血流加速容积与肺血管阻力呈负相关[41]。4D Flow通过将3D 相位对比法磁共振成像、电影序列及三方向速度编码相结合，无创性地对心血管血流情况进行定性、定量分析，动态三维显示肺动脉及右心室血流动力特征。4D Flow可准确测量血流方向、速度、剪切力等重要参数，有助于HAPH患者的诊断，且可早期发现右心室功能异常并及时干预治疗[41]。此外，多项CMR新技术也逐渐应用于临床研究，如T1 mapping[42]、T2 mapping[42]、4D Flow以及扩散加权成像[41]等。但这些新技术在HAPH患者右心室功能异常及心肌损伤方面应用的报道较少见，仍有待进一步探索。

3 小 结

HAPH主要表现为进行性肺动脉高压继发右心增大、室壁肥厚及功能异常，且可能与缺氧性肺动脉高压和肺血管阻力增加导致的心脏受累相关。准确评估HAPH患者右心室功能，有助于早期诊断、及时治疗并有效控制心肌损伤，改善患者预后。超声心动图是评估HAPH患者右心室功能的首选方法。作为无创评估右心室功能的金标准，CMR是HAPH患者右心室功能评估、心肌损伤监测及预后判断的理想方法，尤其是CMR心肌组织特征成像有助于HAPH患者右心室心肌损伤的早期检出和量化评价。但未来仍需大样本、多中心、前瞻性的临床队列研究以明确CMR在HAPH患者右心室心肌损伤评估中的价值，并不断完善相关专家共识或临床指南，为HAPH患者的治疗提供帮助。