妊娠对女性认知的影响研究进展

王明达，韩 磊，谭 庆，胡小容

(1.四川大学华西医院临床研究管理部，四川 成都 610000；2.遵义医科大学附属妇幼保健院，贵州 遵义 563000；3.重庆三峡医药高等专科学校，重庆 404120；4. 重庆市大足区人民医院，重庆 402360)

在临床观察和生活实践中，女性会经常在妊娠期和产后出现认知和行为学改变的现象，例如短期记忆力下降，表现为忘记办理先前约定的事务、将物品摆放在错误的地点、忘记关闭家用电器和生活用具等[1]。近年来，随着互联网技术和新媒体应用的推广，妊娠导致女性认知的改变已经成为众多书刊、网络平台和孕产妇专栏探讨的主题，“一孕傻三年”也成为一个网络热点词汇。尽管妊娠期的这种临床效应已被普通民众广泛接受，但妊娠对女性认知功能的直接影响仍缺乏充分的证据支撑，在经典的妇产科教科书中也没有描述[2]。既往已经有研究显示孕妇在认知功能、尤其是记忆功能方面可能较孕前发生了较大变化，但不一定都存在认知障碍。

1 妊娠相关认知功能的临床调查

人类系统研究妊娠与认知功能的相关性始于20世纪中叶，根据早期的文献记载，临床研究者主要是通过抽样调查的方式收集和整理孕妇的主观症状和感受来分析其认知障碍的情况，并积累了重要的临床经验[1]。其中最早一项回顾性研究发现，有12%的孕妇在产前会出现“精神迷惘”，而16%的人出现在产后；其中，初产单胎妇女中仅有5%出现症状，而多胎孕妇则高达31%[3]。但在妊娠的极早期(确诊妊娠后前2周)，初孕女性、经产孕妇与非孕女性之间并不存在记忆功能的显著差异[4]。这些研究提示，妊娠过程本身是影响女性认知功能的重要因素，多次和多胎妊娠对于女性认知的不良影响较初次和单胎妊娠更加严重。

在一项以医务工作者为主要研究对象的调查中，有41%(21/51)的女性在初次或再次妊娠过程中出现了认知功能障碍的症状，其中7人连续两次妊娠均出现症状[5]。患者主诉中以记忆力下降(约占2/3)、方向感差、思考和阅读困难、注意力难以集中等最为突出，还有些表现出日常工作能力和语言表达能力下降，忽略重要词汇、文字记录出错，对于既往熟知的工作需要他人提醒，甚至“感觉自己非常愚蠢”[6]。这部分调查对象的结果显示：与他人合住、受教育程度高、年龄较大、有医疗保险的女性可能出现认知障碍症状的概率更高[6]，但这与该人群特定的职业背景有关，结论可能存在一定局限性。既往的研究认为妊娠期认知障碍的症状与妊娠的伴随症状(如嗜睡、易怒和多梦等)并无直接相关性，多数孕妇是在妊娠中、晚期出现症状，产后缓解；少数人还会一直持续到分娩后，或者出现动作协调性不足，例如跌倒、轻度烧烫伤和掉落物品等情况[1]。有些受试者认为这是产后睡眠不足和照顾新生儿的负担所致[5]。但最新的一项嵌套队列研究对妊娠后约15年的女性进行认知测试评估，发现患有妊娠期高血压的孕妇在即时记忆和延迟记忆方面均显著弱于正常妊娠女性，并且妊娠期高血压病史与工作记忆和语言学习能力较差具有独立的相关性[7]。临床调查的结果可能还受到问卷内容和提问方式的影响，因为在开放式的问卷中并未提示认知障碍的内容，多数女性也很少提及；相反，在提示内容较多的问卷中，多数女性都认为妊娠与记忆力降低、注意力缺陷和思维不清晰有关。

2 妊娠引发认知改变的实验动物研究

哺乳动物体内妊娠相关的类固醇激素与神经可塑性、大脑功能的相互关系研究为探索妊娠引起的认知功能障碍奠定了实验基础。对啮齿类动物的研究显示，妊娠会改变大脑的形态和神经化学环境，特别是海马体、杏仁核、皮层、边缘系统和嗅球等结构。其中，海马体是一个研究较为集中、功能较为确切的区域，主要负责调节空间记忆。妊娠后，海马体内树突和细胞数量增加、单胺类神经递质活性增强。其他脑区在妊娠和哺乳相关的激素作用下，也出现形态学的变化，包括胞体大小、细胞数量和密度增加，树突分支延长和形状改变[8]；有些变化是可逆的，有些则为永久性[9]。妊娠相关的甾体激素还可能通过其他方式影响认知功能，例如，雌激素受体广泛表达在嗅球、杏仁核、海马体、大脑皮质、蓝斑核、中缝背侧、中脑和小脑等部位，尤以下丘脑、海马体和杏仁核的密度最高；雌激素可能通过调节上述核团中与学习相关的蛋白(淀粉样前体、脑源性神经营养因子)表达，或调节多巴胺的敏感性在母体认知行为中发挥作用[10]。

大鼠是认知功能研究的常用模型动物，旱地迷宫、水迷宫、反向学习任务、物体识别和物体放置等经典的行为学测试结果显示，妊娠可导致大鼠大脑发生一些生物化学改变，并改善其空间记忆、工作记忆和识别记忆[11]，也会产生一定的形态学变化，与减轻焦虑和提高狩猎技能有关[12]。但另外一些研究认为，妊娠所致认知功能的变化与妊娠时间有关：早孕期大鼠表现为海马体依赖性的学习能力增强，但在晚孕期学习能力受损；当然也有研究认为早孕期的实验动物已经出现了空间记忆能力下降；这可能是妊娠期的一种适应性变化，空间记忆的缺陷会使母鼠冒险离开巢穴的可能性减小，从而为子代提供一定的保护[13]。

然而多数研究认为，孕鼠的记忆功能会随着妊娠的进展和得到改善[14]，而且分娩后学习和记忆能力也显著增强并可持续到中年期[15]。经产大鼠完成水迷宫等海马依赖性任务时也表现出记忆能力较未产大鼠更高[16]。这可能是由于母鼠需要最大限度地提高觅食效率，以节省能量用于哺乳，并尽量减少离开幼崽的时间，以完成照顾幼崽的任务。旱地水迷宫测试也证明，妊娠和产后的大鼠发现食物的时间比未产者明显缩短，但与那些负责寄养幼鼠的雌鼠之间没有显著差异[17]，说明产后大鼠脑功能的变化可能是受到体内生化环境改变和幼鼠对母鼠感官刺激两方面的驱动，这种脑结构和功能的重塑有助于动物适应复杂的环境；其中有些变化是永久性的，有利于促进大鼠终身的学习和记忆功能，以减轻神经退化的影响[18]。也有证据表明：随着孕产次数的增加和循环雌激素水平提高，母鼠的认知功能较同龄雌鼠增强[19]。

动物模型的研究显示，妊娠导致的认知缺陷可能是暂时的，从个体的长期观察分析，这种认知能力趋向于逐渐增强并具有持久性。然而实验动物的迷宫测验或物体识别等认知活动情况毕竟与人类的高级认知活动可能存在一定差异，且目前缺乏人类妊娠后远期认知功能的随访研究，因此不能否认动物研究结果与人类的存在一致性可能。这一方面还需要大样本量的随访观察和队列研究进行深入探索。

3 妊娠期脑结构和功能的改变

妊娠期间人类大脑的病理学检查较为罕见，影像学检查尤其是放射性检查也受限，脑结构的改变主要是采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)进行观察，发现妊娠后大脑的容量随着侧脑室的扩大而逐渐缩小，足月时的脑容积平均缩小4.3%，达到最低水平，产后6个月时恢复至孕前大小。这些变化可能与妊娠相关激素、脑血管及中枢神经系统的代谢改变有关，但具体机制尚未阐明[20]。妊娠还会导致大脑灰质体积显著缩小，且这种状态可能持续至产后2年，尤其是负责社会活动和交流的那部分脑区不仅体积缩小，活化程度也降低；甚至仅通过灰质体积的变化就可以确定是否曾经怀孕[21]。人类脑组织在围孕期的这一变化趋势与大鼠完全一致[22]。

4 妊娠相关的记忆功能评估

在多种妊娠相关的认知功能中，记忆功能对于女性的生活、工作影响深远，并与其他认知行为密切相关，一直是临床认知研究关注的焦点。神经系统的递质和结构变化可以在一定程度上解释其认知功能变化的原因，但记忆功能受损的情况则因记忆类型和评估方式的差异而有所不同。人脑的不同部位分别产生和支持着不同类型的记忆，例如海马控制外显和陈述性的长期记忆，小脑、基底节和大脑运动皮层则与内隐和非描述性的长期记忆相关[10]。现有的多种认知评估方法只能分别针对不同类型记忆的某一方面，而且临床研究本身容易受到“心理暗示”、“传统观念”等因素的影响，导致认知行为的受试者产生下意识的神经活动，从而改善或加重了认知障碍，因此评估所得出的结论本身可能存在较大的异质性，对于评估结果的解读也需十分谨慎[23]。

4.1 外显记忆的评估有一项大规模的纵向临床分别采用不同的记忆测试方法研究孕妇在妊娠前3个月和产后前3个月的外显记忆功能，发现妊娠女性言语记忆的认知障碍存在于妊娠早期并可持续到产后，而工作记忆和识别记忆则不受影响[24]。有研究认为妊娠后外显记忆的显著下降仅限于妊娠晚期，可能只在妊娠晚期出现不同程度的认知速度降低，产后半年至一年时会明显改善[25]。但有的对照研究认为，在妊娠中期、晚期和产后32周这三个阶段编码记忆和回顾性记忆能力都明显弱于年龄和教育程度与之相匹配的未孕女性[26]。超过半数的经产妇在妊娠期和产后1年内的主观和客观性记忆都显著低于身体和心理状态与之相匹配的初产妇或未孕女性，且经产妇主观上认为自己更加健忘[27]。可见，在妊娠不同时期或产后，女性的外显记忆可能存在不同程度、不同类型的下降。

4.2 内隐记忆的评估多项研究都认为妊娠女性的执行能力并未改变，只是记忆能力显著下降，尤其是隐性记忆，而且以初产妇和多胎孕妇最为明显；这种认知能力在早、中、晚整个孕期均存在明显的缺陷，妊娠中期表现最突出[28]。也有荟萃分析认为孕期女性的自由记忆能力下降，但内隐记忆并没有发生显著改变；不过，该文章纳入的多为测试方法不同的小样本量研究，可能存在偏倚[29]。

4.3 前瞻性记忆的评估有学者认为，既往对外显或内隐记忆的测试可能无法全面反映女性在现实生活中遇到的真实情景，而前瞻性记忆的研究可能更加客观，且更接近孕期的认知行为状态[1, 29]。孕妇在完成前瞻性记忆任务方面与未孕女性相比并无显著差异，但产后1年者前瞻性记忆功能则出现明显损害，这可能是产后女性对未来事件的计划和管理出现困难的重要原因；当然，其结果可能与测试内容、身体状态、抑郁情绪等因素相关[30]。

5 其他妊娠相关的认知改变

妊娠女性血液中激素水平波动较大，有研究发现认知能力下降的孕妇皮质醇降低，而记忆力下降与雌二醇水平较高相关[31]。晚孕期和产后的女性在言语记忆和处理速度方面也存在显著差异，但这些差异与雌二醇、孕酮、睾酮、皮质醇或泌乳素等激素水平并不存在相关性[32]。妊娠期的认知改变还可能由精神状态和情绪变化所引发。孕妇的空间识别记忆和工作记忆的能力下降可能与其焦虑和抑郁症状发生率较高有关，而且记忆测试的得分与抑郁的严重程度呈负相关[33]。孕妇和产后妇女比未孕女性的焦虑、抑郁和睡眠剥夺等情况更严重，睡眠减少和精神压力可能是孕妇和产后女性主观感觉记忆功能衰退的原因[27]。

另外，国内有研究采用蒙特利尔认知评估量表对孕妇的视空间、延迟记忆、执行能力、注意力、语言能力、命名能力、抽象能力和定向力等方面进行评估，发现孕期有保胎经历、既往有不良孕产史、性格内向以及妊娠期合并有糖尿病及妊娠期高血压疾病都会影响孕妇的认知功能，是导致妊娠期认知障碍的重要危险因素；相反，常住地址位于乡镇和工作岗位压力低是妊娠期认知障碍的保护因素[34]。但目前的临床研究主要是对受试者的整体认知功能进行评分，鲜有专门针对妊娠后感知觉、执行力和理解判断能力等各个认知方面的单独分析，这一领域还需要更加细致、系统研究。

6 总结与展望

孕期和产后女性的认知功能会发生一些改变，这可能是妊娠和分娩导致大脑的特定区域发生结构变化，或者脑组织对性激素的反应发生变化的结果[1]。妊娠期实施一定的目标导向性的健康宣教和训练将有助于改善孕妇的认知功能[35]，孕前和孕期应采取积极措施预防妊娠期高血压疾病等妊娠合并症或妊娠并发症将有利于减少妊娠相关认知障碍对孕产妇造成的不良影响。然而，既往不同研究的样本量和评估方法均存在差异，对记忆障碍的类型、影响程度等方面并未达成一致，也不清楚实验动物行为学测试和人体影像学检查能否准确地模拟和反映人类妊娠期的认知功能及变化，不同物种母体在适应性反应方面存在较大差异[29]。因此，妊娠过程对于女性认知功能的影响仍需要样本量大且设计严谨的临床研究进行深入的探索。