SGLT2i 抑制剂治疗糖尿病肾病相关研究进展

许晨，李丹阳，林晓龙，史国辉

(1.华北理工大学，河北 唐山 063000；2.华北理工大学附属医院肾内科，河北 唐山 063000)

0 引言

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)可以呈现出轻重不一的蛋白尿及肾功能的逐步恶化，包括肾小球滤过率(eGFR)下降持续超过3个月等，最终转为终末期肾衰竭(end-stage renal disease，ESRD)，其与视网膜病变成为糖尿病最易累及的微血管并发症。据第七次国家统计局普查全国人口数据显示，我国在2020年≥60岁的老年人口数占总人口数的18.7%，约2.604亿，其中约有30%的老年人罹患糖尿病且T2DM占9%-5%以上[1-2]。而DN占患有糖尿病总人数的20%～40%[3]。既往专家认为慢性肾小球肾炎所致肾脏损害是导致慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的病因，目前，CKD进展的原因已被糖尿病肾病逐步取代成为最主要的原因，同时成为终末期肾衰竭最主要的病因，其对患者的生活及安全质量的影响不可预估[4-6]。王宓等人在分析《糖尿病肾病诊治专家共识》中指出，导致DN发生并非单一危险因素，而是多种因素相互相协调共同作用的结果，三高包括血压、血糖、血脂的升高、体重的不断增加、不健康饮食的及作息方式等可纠正因素在患者自主意识的控制下减缓DN进展，而蛋白尿和(或)内生肌酐清除率的逐步下降则是DN发生、发展的极为重要的预测指标[7]。“五驾马车”方案为糖尿病广为人知的治疗方案，即糖尿病饮食控制、餐后半小时适当运动、进行糖尿病健康教育、应用药物降低血糖、规律监测血糖水平。但仅严格控制血糖，而未对肾脏做出相应保护及预防措施，仍不能逆转糖尿病肾病向终末期肾衰转变的局面。近年来，临床上通过各种不同作用机制的药物选择并予以联合，从而发挥协同作用，促进疗效的提升，成为一大热点，逐渐得到广泛应用[8-10]。其中，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)作为药物界的黑马出现在了医生的视野，其获益程度可因肾功能而异，并将肾脏疾病进展的风险降低45%，逐渐受到医务人员的青睐[11]。

1 糖尿病肾病发病机制

导致DN的因素多种多样如氧化应激致活性氧(ROS)的产生、促炎分子、遗传因素、细胞信号传导和转录因子以及血流动力学的改变如小动脉阻力不平衡等[12]。这些途径均可致使足细胞凋亡、丢失和GFR下降，这是DN的关键特征。

1.1 氧化应激致活性氧(ROS)的产生

Samsu N等指出高血糖引起的活性氧增加是DN发病机制的核心[13]，通过浸润巨噬细胞促使促炎蛋白的水平升高，炎性细胞因子被巨噬细胞分泌引起局部和全身炎症[14]。而在暴露于高葡萄糖水平的系膜细胞中，转化生长因子-β1(TGF-β1)参与由NADPH氧化酶介导的ROS的产生。由于ROS产生的增加，TGF-β1的持续增加和激活导致系膜细胞外基质过度重塑，并促进肾小管间质的纤维化过程[15]。系膜细胞中存在p38有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，TNF受体相关因子2(TRAF2)-RIP复合物可以通过激活该信号通路，不断生成活性氧(ROS)，改变血管通透性，降低机械屏障和分子屏障，从而增加了白蛋白丢失量[16]。

1.2 炎症因子作用

DN发生发展的基础病生理之一是循环系统和肾组织的持续炎症[13]。大量研究表明，相关炎症因子除上述提到的TGF-β1外，肿瘤坏死因子 (TNF -α)、白细胞介素 (IL-) 6等在血液中升高可直接导致肾脏结构破坏，产生间充质细胞，从而引起细胞外基质的不断积聚，同时也可引起肾脏发生血流学变化、增加血管通透性或产生其他炎性因子，从而参与了DN的不断进展[17-19]。除了合成促炎细胞因子，也上调了趋化细胞因子和粘附分子的表达。这些分子是肾脏损伤的主要介质，有助于肾脏损伤进展，以及强化和延续已经发生的炎症[20]。炎症和氧化应激在病生理过程中相互依赖、息息相关。如果氧化应激表现为器官的主要异常，炎症最终会发展并进一步加剧氧化应激。相反，如果炎症是主要病因，则会产生多种炎症介质增强氧化应激，从而进一步加剧炎症，最终进入炎症与氧化应激反应的恶性循环[21]。

1.3 遗传机制

识别DN相关的遗传机制为预防和早期诊断方面提供巨大的临床意义。其中DN的主要标志之一为RAS的功能障碍，即肾素-血管紧张素-醛固酮系统[22]。在调节肾血流动力学中起主要作用的RAS系统的激活，增加了细胞间粘附分子-1(ICAM1)和促纤维化细胞因子结缔组织生长因子的转录和表达，从而导致系膜纤维化和炎症[23]。肾内 Ang-II 可多方面作用促进肾损伤发展，例如改变血管通透性导致程度不一的蛋白尿，参与巨噬细胞浸润和炎症反应等[24-25]。同时增加Ang-II 水平将会激活 TGF-β，反过来刺激系膜基质的合成。增加的 Ang-II 通过NADPH 氧化酶激活MAPK信号通路不断产生ROS。另一个与之相关的是FRMD3基因，可以阻止糖尿病患者骨形态发生蛋白(BMP)的激活和BMP介导的肾脏保护的消耗[26-28]。

2 DN的治疗方案

2.1 ACEI/ARB类

目前DN临床治疗的重点主要是抗高血压和抗蛋白尿手段，这依赖于ACEI或ARB类药物致使RAAS失活。缬沙坦是临床常用的ARB类型，可有效降低血压，改善肾小球滤过功能，有效减少白蛋白在肾小球的丢失量，从而有效保护肾脏功能[29]。这些措施通过抑制RAS系统从而抑制Ang-II的产生和形成，有效降低了肾小球内出入球小动脉压力，减缓了DN的进展。有多项研究评估了RAS阻断的效果，其中大多数都有积极的结果，如Ang-II使活性氧及炎症因子水平下降，减轻氧化及炎症作用，还可使血压水平下降、蛋白尿定量减少，最终改善肾小球的通透性[30-31]。然而，ACEI或ARB类药物只能部分解决这个问题，因为这些药物可以减缓而不是预防DN的进展，许多接受这类干预措施的患者可能最终进展为终末期肾衰[32]。

2.2 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

在肾脏中，葡萄糖被肾小球自由过滤，主要被早期近端小管中表达的钠葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)重吸收。近端肾小管上皮细胞(PTEC)在DN中出现病理和纤维化变化，以影响葡萄糖水平的升高[33]。血糖的升高促进了近曲小管转运蛋白2的再吸收，增加钠离子转运，使尿液在经过致密斑时降低Na+、Cl-以及K+的浓度，致密斑收到使电解质浓度降低的信号调控，使入球小动脉扩张，肾小球处在一个高灌注、高滤过、高球内压的状态[29,34]。

SGLT2i药物可用于降低高血糖及其潜在的肾脏保护机制，包括血压控制、体重减轻、肾小球内压力降低和泌尿近端肾小管损伤生物标志物减少[35]。SGLT-2i介导约90%的过滤葡萄糖(约 200 g)的重吸收，因为整个过程具有高容量，因此，在近端小管水平抑制葡萄糖重吸收会导致糖尿、渗透性利尿和尿钠排泄增加，可在避免胰岛β细胞功能受损，从而改善葡萄糖控制，降低低血糖的风险[36-39]。SGLT-2抑制剂的肾脏保护机制不依赖于血糖控制，包括通过降低血管阻力、减轻体重、降低肾小球内压以防止肾小球高滤过的发展和减少近端肾小管损伤生物标志物来控制血压[40-42]。2021年版《中国糖尿病肾脏病防治指南》中指出：确诊DN的T2DM患者，若eGFR≥45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，无论空腹血糖还是餐后2小时血糖是否达标，均推荐其使用SGLT-2i以延缓DN进展，此为A级循证医学证据[43]。

2.1.1 达格列净

达格列净为临床上常用的SGLT-2i，可选择性抑制SGLT-2降低血液中葡萄糖的水平，预防高糖引起的早期肾小球足细胞及肾小管损伤，调节肾葡萄糖超负荷引起的炎症、氧化应激及纤维化过程，延缓糖尿病肾病肾脏病变的发展[44-45]。

王琴等人通过建立SD大鼠糖尿病肾病模型进行一系列研究，表明达格列净可能通过上调Micro-RNA-126 的表达水平，来抑制表达转化生长因子β1及血管内皮生长因子受体2，刺激磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN) 蛋白合成，改善肾小管及肾小球的损伤程度，进而改善DN肾功能状态[46]。陈菡、李奉其等人通过比较两组治疗前后静脉血糖水平、生化多项、血脂等指标，证实了单独应用达格列净可明显减低尿微量白蛋白/尿肌酐(albumincreatinine ratio，ACR)水平，进一步证实了达格列净对肾脏的保护作用[5]。尤丽、卢琦等人进一步对达格列净联合缬沙坦的临床疗效进行评估，发现达格列净联合缬沙坦治疗DN的临床疗效较单独应用缬沙坦更佳，并且可有效改善患者的血糖、血肌酐、尿素氮等肾功能指标水平[29]。约柴·伯恩鲍姆等人给予不同组小鼠不同治疗方案，通过每周评估血液中葡萄糖和尿液中葡萄糖及白蛋白研究出达格列净和替格瑞洛可减轻BTBR ob/ob小鼠糖尿病肾病的进展，并具有相加效应[47]。

达格列净作用机制可能是通过降低HMGB1表达，减少炎症因子释放从而改善肾脏功能，减轻机体的炎症反应[18]，有效延缓糖尿病肾病病情进展程度。达格列净可改善肾功能恶化，降低肾脏风险事件，但据DECLARE研究观察，达格列净可增加DKA的风险，尤以一型糖尿病发病率较高。

2.2.2 其他类型SGLT2i

克里斯托弗·万纳等人的数据显示恩格列净还有效抑制肾脏疾病的进展，其特点是肾病恶化或心血管死亡减少39%[48-49]。米歇尔· 罗特在卡格列净心血管评估研究中显示，通过减少蛋白尿进展、减少GFR恶化以及减少对肾脏替代治疗的需求或肾脏原因导致的死亡来减少肾病[50]。

3 展望

SGLT-2i可独立于降糖之外对肾脏加以保护，随着研究的深入，也可将此药作为二级预防应用于未合并糖尿病的心脏、肾脏等疾病中，对可避免的心肾疾病进展予以保护，为疾病的治疗提供新思路。