重复经颅磁刺激在儿童全面性发育迟缓/智力障碍中的应用现状

杨晶 ，张双

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063210；2.唐山市妇幼保健院儿童康复科，河北 唐山 063000)

0 引言

TMS是由Barker等人[1]在1985年首次提出的一种皮层刺激方法，它通过放置在头皮上的小线圈反复产生短暂、强大的磁场，从而在大脑中产生电流，这种无创脑刺激可以纠正患者异常的皮质兴奋性[2]。这种变化可以持续到刺激期之后，认为可作为促进认知功能恢复的治疗模式[3]。其在人类皮层中非侵入性诱导神经可塑性的能力为其在基础和临床研究中的应用开辟了令人兴奋的可能性[4,5]。rTMS是临床上较为新颖的干预模式，在以往临床上常被用来治疗儿童脑瘫，且取得了显著的治疗效果[6]，并被中国脑性瘫痪康复指南推荐为A级治疗手段[11]，且还用于治疗帕金森病、抑郁症、中风、运动发育落后、语言发育落后等，都得到了比较显著的效果[7]。目前国内外学者采用rTMS治疗全面性发育迟缓(GDD)/智力障碍(ID)儿童，并取得一定疗效。

1 rTMS治疗GDD的机理探讨

1.1 儿童 GDD /ID的发病机制

全面性发育迟缓(global developmental delay，GDD)是一种常见的慢性神经发育障碍性疾病，适合年龄＜5岁的儿童，是发育障碍的一个子集，定义为两个或多个发育领域的显著延迟[8]。GDD在儿童人群中的患病率尚不明确，估计受影响的儿童在1%-3% 之间[9]，男女比例为 1.6：1[10]，影响全球约1.5亿儿童[11,12]。长大以后，许多GDD患儿会出现智力障碍 (intellectual disability，ID)，智力障碍，也称为智力迟钝，是一种疾病，包括概念，社会和实践领域的智力和适应性功能缺陷。智力功能的缺陷，如推理、解决问题、计划、抽象思维、判断、学术学习，以及实际理解已经得到证实[8]。

GDD /ID患儿的病因及发病机制比较复杂，包括非遗传因素和遗传因素。据估计[13]，40%的患儿存在遗传基础，20%的患儿存在环境致畸原和早产儿，1%-5%的患儿存在代谢性疾病，3%-12%的患儿存在多因素病因。在更新于2021年12月的一篇文章中提到，细胞内钴胺素代谢紊乱会导致全面性发育迟[14]。铁对大脑的发育也至关重要[15]，铁在突触发生、髓鞘形成、能量代谢和神经递质产生中起着关键作用，如果缺乏发生在大脑发育的关键时期，这可能导致大脑结构和功能的永久性改变。在这篇综述中提到[16]，星形胶质细胞与智力残疾相关的认知和行为缺陷有关，很少有人详细探讨星形胶质细胞可能导致唐氏综合征(DS)突触改变的机制。因此，探索可能导致星形胶质细胞-突触通信的机制，例如代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)信号传导，嘌呤能传递或血小板反应蛋白1(TSP-1)分泌缺陷，这可以为人们提供因星形胶质细胞功能障碍对DS记忆缺陷的贡献，以及更新层次的理解。

尽管GDD /ID的病因非常广泛，至少有50%的受影响人群的病因仍然未知，最突出的原因是遗传原因，大约一半的儿童有遗传原因[17,18]。中南大学湘雅医院儿科团队[19]在一项研究中得出，遗传性代谢性疾病占ID/GDD病因的0.8%(8/1051)，接近之前报道的0.2%-8.4%的数字。然而，这低于发达国家的类似研究，根据其他发达国家的数据，5岁以下儿童的发育迟缓(DD)发生率为10%-15%[20]，这表明国内对遗传疾病的重视程度以及检测方法还有待提升。并且还指出大约11.6%(122/1051)的GDD/ID儿童受到产前因素的影响，这表明这些是最关键的非遗传因素之一，希望将来可以预防或控制所有诱发ID/GDD的产前因素。现代生物技术和基因检测技术的进步促进了全球发育迟缓儿童的诊断[21]。染色体微阵列 (CMA) 是 GDD/ID 患者的一线诊断基因检测，二线基因检测包括GDD/ID基因组合的下一代测序或三个临床外显子组或全外显子组测序(CES/WES)[22]。到目前为止[23]，已有450个基因与GDD/ID有关，400个基因用于综合征GDD/ID，50个基因用于非综合征GDD/ID。其中一些基因参与钙信号通路，在产前，钙促进的去极化调节大脑皮层形成过程中的神经增殖、迁移和分化；产后，钙离子通过模拟突触和感觉神经回路来调节细胞兴奋性[24]。

1.2 rTMS 的原理及生物效应

rTMS是一种非侵入性脑刺激技术，其中患者坐在靠近头皮附近的大线圈上。它产生快速变化的磁脉冲，诱导电场，对皮质兴奋性具有调节作用，通过该技术可以缓解认知缺陷[2]。此外，rTMS可以促进言语学习、认知和记忆等[25,26]。且前额叶背外侧皮层(DLPFC)已被证明在记忆形成中起作用(有关综述，请参阅[27])，PLOS Biology上的一项新研究发现，通过rTMS刺激DLPFC可以增强言语记忆的形成，增强患者语言学习能力[28]。

rTMS改善大脑功能的确切作用机制并不明确，目前认为可能通过以下途径发挥作用: (1) 改变大脑的兴奋性：高强度、快速的经颅磁刺激脉冲(＞1Hz)被认为可以诱发长期增强效应或上调感兴趣的大脑区域或网络，相比之下，低强度、慢速的TMS脉冲(≤1Hz)会引起长期的抑制效应[29]。(2)改善脑内血流：尚元琪等人[30]的研究结果表明，使用20 Hz的rTMS刺激L-DLPFC可以诱导脑血流再分配，包括增加左侧内侧颞叶皮质(MTC)/海马的脑血流，这些数据表明，高频rTMS的有益影响可能是通过网络内脑血流再分配实现的。(3)神经电生理和递质的变化：叶红等人[31]在体内、体外分别作了实验，在体外，正常状态或暴露于氧葡萄糖剥夺/再氧(OGD/R)损伤的原发性星形胶质细胞分为四组，分为假刺激组(放置培养皿而不进行磁刺激 )、1Hz组、5Hz组和 10Hz组，每天在 10分钟内连续两天提供600个脉冲。在体内，每天用10Hz rTMS刺激有意识的脑中动脉闭塞(MCAO)的大鼠每天治疗10分钟。结果显示：10 Hz rTMS可抑制局灶性脑缺血后星形胶质细胞的神经毒性转化。由10 Hz rTMS调节的星形胶质细胞获得了抗炎和促突触功能。宗雪梅等人[32]的研究表明，使用rTMS刺激，可以使A2表型星形胶质细胞上调抗炎细胞因子和营养因子，有助于增强其附近的细胞存活和突触完整性。尚英春等人[33]的结果表明，rTMS显著提高了脑源性神经营养因子(BDNF)、突触前蛋白突触素(SYP)和突触后蛋白(NR2B)的表达，从而显著增强了正常动物的突触可塑性和空间认知能力。研究表明[34]，使用rTMS刺激自闭症患者的DLPFC，可以调节皮质谷氨酸/谷氨酰胺水平，而谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)对于神经元回路的发展以及认知和行为的维持至关重要。

1.3 rTMs 治疗GDD/ID的应用现况

目前国内有学者采用rTMS的变频模式，治疗GDD的患儿，结果试验组患者总有效率高于对照组，提示rTMS联合综合康复训练对GDD患儿的各个能区均有提高[35]。何金华等人[36]使用1Hz在GDD患儿左侧背外侧前额叶区，结果显示：rTMS能改善GDD患儿的认知及语言能力，尤其是年龄小及病情轻患儿疗效明显。国外研究学者研究[37]，利用脑电图信号评价重复经颅磁刺激对脑瘫患儿的影响，结果显示：rTMS可提高脑瘫儿童的学习能力，并表明rTMS在康复领域，未来有望为认知障碍病例提供更好的结果。还有学者研究[38]，使用10Hz的频率增加rTMS的治疗次数，可以通过减轻痉挛性脑瘫患儿的肌肉痉挛情况来改善运动发育。脚腕针灸联合5Hz rTMS是改善脑瘫患儿粗大运动功能和增强皮质脊髓束传导率的最佳选择[39]。综上所述，rTMS对GDD的认知、语言、运动等能力是有效的，但目前国内外缺乏rTMS治疗GDD的大样本、长期临床研究，以及还没有统一的、可参考的标准化治疗参数。目前在儿童脑性瘫痪经颅磁刺激治疗已有专家共识，在未来研究中，期待有更多疾病的专家共识。

2 重复经颅磁刺激(rTMS)的安全性

越来越多的证据表明了非侵入性脑刺激的安全性和有效性[40-42]，rTMS 是一种相对耐受的治疗，但可能表现为刺激部位疼痛、治疗后头痛、治疗后夜间睡眠不安稳、颈部疼痛或牙痛，治疗期间肌肉抽搐也可能发生。听觉阈值的瞬时变化，即听觉过敏，已被证明是由于TMS脉冲期间产生的响亮咔嗒声引起的[42]。Krishnan等人[43]回顾了关于在18岁以下人群中使用TMS的文献，以了解儿童和青少年非侵入性脑刺激的安全性和耐受能力，来自513名儿童和青少年(2.5-17.8岁)的48项研究的数据显示，TMS后的副作用是头痛(11.5%)和头皮不适 (2.5%)，抽搐 (1.2%)，情绪变化 (1.2%)，疲劳(0.9%)，耳鸣(0.6%)等，很少有严重的副作用。下面，我们从探索受试者自身对非侵入性脑刺激治疗用途的看法来评价rTMS的安全性。这篇文章[44]是第一次综合数据探索病人对非侵入性脑刺激治疗的看法，有两项研究报告了rTMS的安全性，且大多数参与者(89%，n=50/56)认为rTMS是安全的。并且有72.5%的参与者表示，他们会向近亲或朋友推荐此治疗方法。

3 小结

综上所述，rTMS已被证明是安全的，耐受性良好的，其更容易被患儿及家属接受，在儿科人群中得到一些疗效，但目前还处于起步探索阶段，需要更大规模的临床试验。且临床应用仍存在许多局限性，缺乏多中心、大样本的相关数据的研究以及相关刺激参数还没有达到共识标准，在未来研究中，需要进一步解决这些问题。因此，面对不断增加的GDD/ID的患儿，进一步研究探索是非常必要的，从而为更多GDD/ID患儿提供一种安全、非药物治疗方法。