慢性阻塞性肺病对骨强度作用的研究进展

宋子豪宋会平王志强

华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以持续性吸气功能受限为特征的呼吸系统疾病，肺功能受损，炎症以中性粒细胞和CD8+淋巴细胞为主，严重影响老年人生活质量。据估计，2030年时COPD将成为世界第四大死因[1]。COPD是导致男性继发性骨质疏松症的最常见疾病，目前全球COPD患者合并骨质疏松平均患病率为38 %[2]。骨质疏松是一种骨量持续性下降的全身性骨骼疾病，其特征为骨密度下降、微结构改变，最终引起骨强度及力学强度下降，骨脆性增加易致骨折。骨密度和骨质量统称为骨强度，是反映骨骼条件的重要指标。目前评价骨强度的有效手段非常有限，微结构及骨基质难以直接实体测量，而骨密度对骨质条件的影响约占骨强度的70 %[3]，因此现用骨密度来代替骨强度，并预测脆性骨折风险。但目前研究表示骨微结构及骨基质成分变化在特定条件下可能对骨质疏松的发生起到更大作用，如应用糖皮质激素或糖尿病导致的继发性骨质疏松等，提示COPD影响骨强度是复杂的、多方面的，需要从多角度理解COPD对骨强度的影响。

1 COPD与骨密度

COPD患者合并骨质疏松、骨量减少的风险为正常人的1.9倍[4]，绝经后女性尤其好发。Ferguson等[5]公布了来自TORCH人群的658名美国患者的髋部和腰椎骨密度数据，18 %的男性和30 %的女性患有骨质疏松症，骨量减少患病率分别是42 %和41 %。

COPD合并骨质疏松会导致患者死亡率升高，根据诊断标准不同，COPD患者的骨质疏松T值每下降1 SD可使死亡率增加5 %或4 %[6]。COPD患者的椎体骨折患病率为24 %至63 %[7]；总体髋部骨密度每降低1 SD，骨折的风险就增加2.6倍[8]。De Luise等[9]研究发现，在11 985名髋部骨折患者中，患有慢性阻塞性肺疾病使死亡风险增加了70 %。COPD主要影响骨密度的相关危险因素包括以下几个方面。

1.1 体质指数(BMI)

BMI是骨质疏松最好的预测因素之一，BMI<18.5 kg/m2的COPD患者骨质疏松风险明显增加[10]，其原因可能是BMI较高的骨骼承受更大的压力负荷；另外脂肪组织中储存有更多睾酮，可以转化为促进成骨的雌激素。但肥胖也可对骨密度产生负效应，脂肪细胞产生的瘦素与全身骨密度相关，瘦素在体内对于骨组织呈双峰效应，在骨未成熟时可促进骨组织形成，但在成熟骨中反而通过RANK通路抑制骨形成[11]。脂联素虽然对于骨密度的作用尚存在疑问，但对COPD患者肺功能的保护作用是确定的。肥胖患者中脂联素水平下降，而脂联素基因敲除的小鼠比野生小鼠更容易患上肺气肿[12]。

在体重指标中，肌肉含量也是非常重要的骨质疏松预测因子。一项针对使用吸入性糖皮质激素(ICS)患者的研究表明肌肉质量指数(MMI)与骨质疏松症之间存在关联，可单独导致骨病[13]。肺气肿小鼠模型中发现比目鱼肌的I型肌纤维明显下降[14]。因此去脂体质指数(FFMI)可能更好的反映COPD患者的骨质疏松和骨折风险。总体来说BMI的增高有利于保护中轴骨骨密度，COPD患者因呼吸肌过度消耗能量、全身炎症、营养障碍和缺乏体力活动等原因，往往体重下降、肌肉萎缩，增加骨质疏松和骨折风险。

1.2 肺功能

肺功能如FVC、FEV1等的下降通常是不可逆的，且与骨强度之间的联系紧密，但可能更依赖于骨密度。中度到重度肺气肿不仅显著增加了基线骨密度降低的可能性，而且还增加了未来骨密度快速下降的可能性[15]。对绝经后骨质疏松妇女的呼吸研究表明，此类患者动脉血氧分压(PaO2)低于对照组、pH值偏高，骨密度T值与肺泡-动脉血氧分压和动脉pH值呈显著负相关[16]。肺功能和骨质疏松是互相影响的，肺功下降时骨质疏松风险和骨折风险增加，肺气肿积分每增加一个单位，患骨质疏松症的风险增加6 %[17]；而椎体骨折也可加重COPD症状：骨质疏松患者胸椎骨折最常见，每处胸椎骨折可使FVC下降9 %[18]，进一步加重呼吸不畅，减少锻炼和肌肉量。虽然在COPD小鼠模型中发现了下肢骨的刚性、弹性率下降，骨代谢增加，整体骨强度降低[19]，但FEV1%与血清碱性磷酸酶(ALP)、P1NP和抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平仅呈中度相关[20]。

1.3 运动耐量

骨矿物质含量(BMC)与骨密度成正比，且与运动耐量相关。COPD患者全身、双腿和躯干(脊柱和肋骨)的BMC均低于健康人群，而上肢差别不大[21]，可能由于上肢是日常活动的需要，一般不会废用，而COPD患者往往不愿下地行走或无力锻炼，使下肢及躯干部分承重不足。最大摄氧量(VO2max)是指在人体进行最大强度的运动，当无力继续支撑接下来的运动时所能摄入的氧气含量，是评价运动耐量的指标。有研究[21]表明，躯干BMC高度平方指数(BMCI)与VO2max密切相关，与气流受限关系不大。这代表着躯干BMCI的下降可能不太依赖肺功能衰退，而是取决于运动耐量，高VO2max的患者骨组织可能有更高的氧气利用率。因此COPD患者的低运动耐量通过影响骨矿物质含量的形式降低骨密度。

2 COPD与骨质量

骨密度并不是诊断骨质疏松及预测脆性骨折的全部因素，除骨密度外任何决定骨强度的因素都称为骨质量[22]。组织水平上，骨质量包括骨体积和结构指数等参数；材料层面上，骨质量包括骨基质局部矿化程度、骨成分和力学性能等特征[23]。在一项微结构研究[24]中，将COPD女性尸体与年龄匹配的对照组尸体样本对比，发现COPD女性尸体的骨小梁体积、连接密度下降明显，皮质宽度下降，但皮质孔隙度上升。COPD患者骨质量的下降可独立于骨密度对骨质疏松和骨折风险造成影响，研究表示骨质量下降造成骨折风险的增加与骨密度无关[13,25]。COPD合并骨质疏松患者应采用骨质量和骨密度联合预测骨折风险的方式，因为COPD患者的骨折患病率比FRAX利用单独骨密度或骨小梁评分估计的骨折风险更高[23,26]。

2.1 骨基质重建

骨重建是反映骨骼条件的动态变化，骨代谢标志物(BTM)提供了有关骨基质状态、骨转换率的动态的分子信息，是直接和间接参与骨骼机械阻力的机制的中心。BTM可分为骨形成标志物如骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、血清骨钙素(OC)、I型前胶原肽等，后者又可分为羧基前肽(PICP)和氨基端前肽(P1NP)；骨吸收标志物包括游离总脱氧吡啶酚(DPD)和游离总吡啶酚(PYD)、胶原交联的氨基末端肽(NTX)和羧基末端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)等。由于骨吸收先于骨形成，因此骨吸收标记物一般更为重要，是评价抗骨吸收治疗疗效的可靠手段。大多数BTM具有夜间和清晨水平最高、中午最低的昼夜节律，因此日变异率低的BSAP和TRACP5b往往更实用；骨形成标志物OC也可直接反映总体骨转换水平，在临床上常用。

BTM与骨密度的相关性很小，可从骨质量的角度解释骨质疏松和脆性骨折。关于骨吸收药物的研究表示雷洛昔芬只导致骨密度增加2 %～3 %，但脊柱骨折率降低了30 %～50 %[27]；有调查随访9年的老年妇女骨折的长期发病率，发现骨吸收标志物水平的升高与骨折风险的增加有关[28]。一般认为COPD患者为高骨转换类型，骨吸收标志物增加明显。积水潭医院关于骨代谢的研究[29]结果显示，COPD组P1NP、BCTX和N-MID OC均高于对照组。虽然也有国外研究发现COPD患者总体骨转换率较低[30]，但可能从人种、饮食习惯、健康理念等方面并不适合中国。COPD可通过降低维生素D水平、加剧全身炎症、皮质类固醇激素使用等方面增加BTM水平，将在下文中详细描述。

2.2 骨微结构

骨微结构包括骨的材料特性和结构特性，两者互相作用，主要与骨折风险相关。骨以胶原为基础材料，而水的渗透压可能在胶原材料的机械性能中起关键作用[31]，骨的结构特性如纳米孔隙度的减少将会减少水分存留，导致患者骨折风险增加。一项关于骨基质材料特性的研究报道了发生脆性骨折的COPD患者纳米孔隙度显著降低[23]。另一方面，蛋白多糖是细胞外骨基质的成分，骨特异性碱性磷酸酶可能是蛋白多糖的前身。COPD患者全身炎性因子增多可抑制蛋白多糖的生成[32]，不仅破坏骨微结构，还导致骨形成标志物水平升高。

骨的矿化主要通过I型胶原交联后钙磷的沉积完成[33]，增强其抗拉强度和黏性。吡啶酚就是一种不可还原的三价胶原交联剂，在骨矿化过程中起到桥梁作用。吡啶酚水平在10～15岁可达到平台期[23]，过早的平台期、成人体内吡啶酚过低均可以导致脆性骨折。已经在试验中观察到COPD患者NTX、CTX水平的增高[34]，代表着未交联的I型胶原增多，骨矿化减少。在国外一项包含约2.9万名年龄大于50岁女性的大型前瞻性队列研究中，患有COPD与骨小梁评分下降有明确相关[35]。因此COPD患者导致骨微结构变化主要通过升高骨转换，使骨矿化减少，并且改变骨矿密度的分布。

2.3 维生素D缺乏

因维生素D缺乏导致的骨质疏松性骨折更多地依赖BMD以外的因素，可通过升高甲状旁腺素导致骨转换增加、肌肉减少等后果，主要通过影响钙磷稳态改变骨微结构和骨基质，造成骨强度的下降，且严重程度与COPD分期有关[36]。一项将哮喘和COPD患者对比的实验中，COPD患者的血清维生素D水平和骨矿物质密度明显低于哮喘妇女[37]。针对COPD男性患者的研究则表明，维生素D缺乏和甲状旁腺素升高是影响骨密度和骨小梁评分的决定因素[24]。但也有研究表示COPD患者较正常人群甲状旁腺素无明显升高[38]。

2.4 全身炎症

COPD可引发全身性炎症反应，COPD患者体内TNF-α、IL-6等炎症因子明显升高，是COPD并发骨质疏松风险的独立预测因子[39]，主要影响骨质量，与骨密度的关系并不太紧密。TNF-α是参与破骨细胞形成的关键介质；CD8+T细胞产生IFN-γ 和 IL-4 ，CD4+T细胞中IL-2的增加与慢性阻塞性肺疾病患者的梗阻程度直接相关[40]。关于血浆炎症介质与COPD患者骨代谢关系的研究[41]表明，TNF-α、IL-4与CTX、P1NP相关，并且炎症和骨代谢标志物与中轴骨的骨密度T值没有相关性。来自Ishii等[42]的报告指出，超敏C反应蛋白与综合骨强度指数呈负相关，但与股骨颈或腰椎骨密度无关。当CRP水平超过3 mg/L时，骨折危险性与ln(C反应蛋白)呈线性关系，提示炎症因子与COPD患者的骨折风险明显相关。

炎症引起的氧化应激可导致机体反复出现低氧血症和(或)高碳酸血症，进一步加重COPD患者的肺功能衰退，同时抑制成骨细胞分化和矿化；还可通过激活RANKL通路降低碱性磷酸酶活性致成骨细胞死亡，增加破骨细胞活性，促进细胞外基质分解，加速骨量丢失。一项关于阻塞性呼吸暂停低通气综合征的研究[43]表示，随着氧化应激的加重，骨转换标志物水平同样升高。

3 皮质类固醇激素的应用

COPD患者合并哮喘或急性加重期有时需口服皮质类固醇激素，对骨强度的影响非常明显。一项针对女性COPD患者的研究[44]发现，口服糖皮质激素大于3个月，每日剂量大于7.5 mg是骨质疏松的危险因素。早期应用皮质类固醇激素就可发现骨密度的快速下降，但停用后可很快回复至基线，体现出快升快降的特点。目前吸入性糖皮质激素(ICS)可能并不会明显导致骨密度的降低，但ICS可能在骨密度变化不大的情况下升高骨折风险[13]，这就表示着ICS影响骨量的方式更加依赖于骨质量。

皮质类固醇激素对骨量丢失的作用主要体现在骨质量和骨转换中，可抑制成骨细胞分化，增强RANKL通路，抑制破骨细胞凋亡，加重骨量丢失[45]；还可使I型胶原合成受到抑制，降低成骨细胞形成骨基质的能力[7]。COPD患者的皮质类固醇治疗以ICS为主，而ICS对骨密度的影响很小，往往通过骨质量导致难以预测的骨折风险增加。国外学者在刚开始使用吸入性倍氯米松的患者中进行实验，将每日剂量提高500 μg，发现骨折风险上升9 %[46]。其他研究同样表明ICS与骨折风险存在相关性[47-48]。总体来说，COPD患者除非急性加重期，尽量不用糖皮质激素治疗，以免发生骨密度无法预测的骨折。另外嗜酸性粒细胞升高的COPD患者更易从糖皮质激素治疗中受益，此类患者糖皮质激素的5天累积剂量比标准治疗减少60 %[49]，可明显降低骨质疏松和骨折风险。

4 COPD影响骨强度的分子调控

在成骨细胞表面组成性地表达核受体激活因子-κB配体(RANKL)。核因子κB受体活化因子(RANK)与RANKL结合使破骨细胞活化。此外，成骨细胞和基质细胞都会分泌一种可溶性的诱饵受体-护骨素(OPG)，它可以阻断RANK/RANKL的相互联系，从而起到骨转换的生理调节作用。COPD患者因全身炎症可使RANK/RANKL结合增加，是影响分子通路的主要机制。Bai等[50]发现COPD患者的IL-6和TNF-α明显升高，且COPD低骨密度组的RANKL水平、RANKL/OPG水平明显升高，两者具有相关性。也有研究[51]发现IL-1b、IL-6和TNF-α均能促进RANKL和OPG的产生，但以RANKL增高为主；RANKL和OPG的升高又可以反过来刺激炎性因子的进一步活跃。除此之外，维生素D缺乏导致对RANKL的抑制作用减退、降低OPG水平，进而升高甲状旁腺素[37]；皮质类固醇激素除了可以直接抑制破骨细胞凋亡外，也可以通过刺激RANKL、抑制OPG发挥骨量丢失作用[46]。

Wnt/b-catenin信号通路位于许多成骨细胞激活蛋白和受体下游。成骨祖细胞中的LGR-6通过Wnt信号激活成骨细胞和骨形成[52]，增加骨皮质厚度[53]，因此Wnt信号减弱会导致骨质疏松[54]。关于棉酚的临床研究证实增强Wnt通路可有效预防骨质疏松症[55]。目前已知COPD患者中炎症因子IL-6、TNF-α等均可抑制Wnt通路，维生素D缺乏也会降低对其保护作用。虽然对于分子信号通路与骨质疏松影响的报道仍然很少，但从现有的研究来看，COPD患者中RANKL通路的增强和Wnt通路的减弱均可增加骨质疏松和骨折的风险，全身炎症可能是最需要考虑的问题。

研究[56]表明，低氧环境中骨形成蛋白(BMP)表达降低会加重肺部症状。TGF-β和BMP可通过BMP/Smad信号通路激活Smad蛋白，进而调控Runx2引起成骨细胞分化和功能相关蛋白(如骨钙素、胶原和碱性磷酸酶)高表达，促进骨形成[57-58]。因此，BMP表达下降也可能是加重COPD和骨质疏松进展的共同因素。

5 小结

骨密度和骨质量统称为骨强度，COPD通过各种复杂、多方面机制共同影响骨强度，从而降低骨质条件，易引起骨质疏松和脆性骨折。BMI降低、肺功能下降和运动耐量降低主要通过骨密度导致骨质疏松和脆性骨折发生风险增加；而维生素D缺乏和全身炎症反应加重对骨质疏松和骨折风险的提升则更多依赖于骨质量。COPD患者如需要皮质类固醇激素治疗，口服糖皮质激素对骨强度的影响很大，而吸入性糖皮质激素可能对骨密度作用较小，主要通过骨密度及骨质量发挥负性作用。COPD可通过RANKL、Wnt、BMP/Smad等信号通路调控骨强度的变化，是目前新型药物开发的重要靶点。总之，COPD对骨强度的影响是多角度综合作用的结果，临床需要特别重视，积极防治骨质疏松，提高患者骨质条件和生存质量。