PRP联合恒古骨伤愈合剂治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效观察*

曾德妙，杨发建，刘 炜，李 伟，张龙华

[昆明医科大学附属红河医院/云南省滇南中心医院(云南省红河哈尼族彝族自治州第一人民医院)：1.骨科一科；2.药学部临床药学室，云南 红河 661199]

膝关节骨性关节炎(KOA)常见于老年人群，是导致膝关节功能性障碍最主要的原因。近年来，随着人口老龄化的加剧，KOA发病率也持续增高[1-2]。目前，KOA治疗方法较多[3]，自体富血小板血浆(PRP)[4]及恒古骨伤愈合剂各自独立应用均能够明显改善膝关节的症状[5]，其在KOA治疗中的应用逐渐增加。本研究选取本院2018年5月至2021年5月收诊的KOA患者76例，旨在探讨PRP联合恒古骨伤愈合剂治疗KOA的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选择2018年5月至2021年5月骨科一科共收治KOA患者113例，将其随机分为常规治疗组(常规组)、PRP治疗组(PRP组)和PRP联合恒古骨伤愈合剂治疗组(联合组)。常规组患者36例，其中男8例，女28例；年龄44～81岁，平均(54.42±9.52)岁。PRP组患者37例，其中男9例，女28例；年龄43～80岁，平均(53.57±6.42)岁。联合治疗组40例，其中男7例，女33例；年龄43～80岁，平均(55.10±10.78)岁。三组患者均以膝关节痛、活动受限、上下楼梯时加重起病，症状典型，完善X线、CT及磁共振成像(MRI)检查，诊断明确,且已排除具有各种干扰治疗因素的患者，三组患者均获得规范随访，随访时间为6～12个月。三组之间一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者在入组前均知情且自愿签署知情同意书，本研究获得云南省滇南中心医院(红河哈尼族彝族自治州第一人民医院)伦理委员会审核批准。

1.1.2纳入标准 (1)根据Kellgren & Lawrence分级评分系统，评定为Ⅱ级或Ⅲ级；(2)单侧膝关节发病；(3)患者自愿加入研究并签署知情同意书；(4)近期未接受其他治疗；(5)研究得到本院伦理委员会的批准。

1.1.3排除标准 (1)确诊或高度可疑合并膝关节化脓性感染、膝关节类风湿关节炎、痛风性关节炎等疾病的患者；(2)哺乳期或妊娠期妇女；(3)严重心、肝、肾等功能障碍或精神异常、青光眼患者；(4)对药物过敏者；(5)近期曾有膝关节腔其他药物注射者或口服非甾体抗炎药等；(6)合并血液及内分泌系统疾病者；(7)不能配合治疗或不能获得规范随访者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 三组患者均接受常规非手术治疗，包括局部理疗、控制炎症、对症治疗等。PRP组在上述常规非手术治疗的基础上增加膝关节腔内PRP注射治疗，每月注射1次，每次3～5 mL，3个月为1个疗程。联合组患者在常规非手术治疗的基础上增加膝关节PRP注射治疗(治疗方案同PRP组)和恒古骨伤愈合剂(赛灵药业科技集团股份有限公司)口服，每次25 mL，隔日1次，连续服药6～12 d。服用恒古骨伤愈合剂的同时不服用其他同类中、西药物。

1.2.2评价指标 (1)疼痛评分：采用数字模拟法(VAS)对三组患者治疗前，治疗1、2周后，1、6个月后关节疼痛程度进行评分，分值越高表示疼痛程度越重。(2)临床疗效：随访6～12个月，以患者随访时的症状、体征及膝关节功能等进行评定。治愈：患者关节可自由活动，疼痛基本消失，生活和工作恢复正常。显效：患者关节活动受限症状得到显著改善，疼痛明显缓解，生活和工作功能轻微受损。有效：患者关节活动受限改善，疼痛有改善，生活和工作影响仍明显受损。无效：未达到以上各项标准。临床总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。(3)炎性因子：治疗前后抽取患者肘静脉血并检测基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。(3)不良反应。(4)膝关节功能评分：采用美国特种外科医院(HSS)对三组患者治疗前、治疗1、6个月后的因素进行评分。

2 结 果

2.1三组不同时间VAS评分比较 在疗程完成后，三组患者VAS评分总体呈进行性下降(P<0.05)，各期VAS评分总体均数不同(P<0.05)。见表1。

表1 三组不同时间VAS评分比较分)

2.2三组患者临床疗效比较 PRP组及联合组患者总有效率均高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)，且联合组临床效果更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组患者临床疗效比较[n(%)]

2.3三组患者炎性因子水平比较 治疗后，三组患者MMP-1、hs-CRP水平均较治疗前下降，且联合组患者MMP-1、hs-CRP水平较其他两组下降更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 三组患者炎性因子水平比较

2.4三组患者膝关节功能评分比较 治疗后，三组患者治疗后的膝关节HSS评分水平较治疗前明显上升，各期HSS评分总体均数不同(P<0.05)，且联合组患者HSS评分水平较常规组下降更为明显(P<0.05)，且联合组膝关节长时间功能保持较其他两组更好(P<0.05)。见表4。

表4 三组患者膝关节HSS评分比较分)

2.5患者不良反应发生情况比较 本次治疗未见严重不良反应，联合组患者不良反应发生率(27.50%)高于常规组(19.44%)和PRP组(21.62%)，差异有统计学意义(P<0.05)，经对症治疗后各不良反应基本缓解，未遗留后遗症，对患者身体无明显损伤或影响。见表5。

表5 三组患者不良反应情况比较

3 讨 论

KOA是一种最常见的与年龄相关的全膝关节退行性疾病，是老年人致残的主要原因之一，且随着社会人口老龄化和肥胖人群的日益增加，KOA发病率明显升高，此类疾病变得更为普遍。目前，KOA困扰着全世界约2.5亿例的患者[6]。据预计，2030年我国年龄大于60岁的老年人将增高至25.3%，而到2050年时该比例甚至将超过30%，老年KOA患者数量将出现一个激增的情况，大量老年KOA患者涌现，严重影响“健康中国2030规划”的实施和推进。

KOA可引起膝关节疼痛、僵硬、畸形和功能性残疾，是老年患者一种常见的致残性疾病，既严重影响习惯功能，又给患者带来了巨大的健康负担和经济压力；同时，由于膝关节功能受损而导致患者活动能力降低、运动量减少，进而加剧了肥胖、增加了心脑血管事件发生率，从而增加全因死亡率[7]，明显降低了患者的生存、生活和工作质量。因为KOA最终均有关节软骨损伤或缺损，故其治疗核心是降低软骨损伤程度、促进软骨尽快修复。目前，KOA的治疗方式繁多，主要有非手术治疗及手术治疗两大类，诸如药物镇痛治疗、理疗、营养关节面、局部封闭、关节镜治疗、软骨移植、截骨保膝、关节单髁置换和表面置换等一系列阶梯式的治疗方案和措施，但各项治疗措施均存在一定的不足之处，如治疗过程较长、且较为痛苦、治疗效果欠佳、医疗费用整体偏高等，既阻碍了患者个体的健康和生活、工作等的恢复进程，又对患者个人、家庭、医疗系统和更广泛的社会经济成本具有显著的影响[8]。

PRP为自体血液经浓缩提取所得，其中富含白细胞、纤维蛋白和血小板。有研究发现，PRP能局部抗感染、促进软骨及周围组织再生、修复、加速伤口愈合等，也可促进半月板愈合、促进膝关节术后康复[9]。因此，PRP在医学方面也有非常广泛的应用，如牙科、皮肤科、糖尿病足及创面修复、眼科干眼症、骨科甚至脱发等[10]。也有研究发现，PRP可以在膝关节软骨表面形成一层润滑薄膜，降低膝关节避免摩擦系数，进而减轻患者各关节面之间的摩擦，从而重启和恢复KOA患者关节内循环作用，阻断关节局部病变的持续恶化，达到治疗KOA的目的。因此，PRP在KOA的治疗中已经有着非常广泛的应用[11]。研究显示，在疼痛缓解和功能改善等方面，关节内PRP注射治疗KOA比透明质酸钠关节内注射无论是短期还是长期效果均更具优势，且不会增加不良事件的风险[12]。PRP为自体血液充分，因此，在KOA膝关节注射过程中，无宿主免疫排斥反应，也不会因PRP的注入给患者带来传染性疾病，因此，对患者损伤较小，安全性也较高[13]。本研究发现，膝关节PRP注射组及联合组患者VAS评分、HSS评分和各类相关炎性因子等改善或下降均较常规组更为明显，术后3、 6个月时各项评分指标较常规组也更为稳定，说明PRP治疗KOA疗效更优，且长期疗效更为稳定。但也有个别研究提示，在有症状的轻度至中度KOA患者中，关节腔内注射PRP治疗，其疗效与注射盐水安慰剂相比，12个月时症状改善或关节结构均无显著差异，因此不支持使用PRP治疗KOA[14]。为此，本研究在PRP膝关节腔注射治疗的基础上增加了恒古骨伤愈合剂口服，希望获得更好和更持久稳定的疗效。

中医药是祖国之瑰宝，随着中医药在KOA治疗方面也有深入的研究和广泛的应用，其在软骨退变与修复的治疗方面已突显出一定优势，也越来越受到人们的关注和重视。有研究发现，中医药可通过降低炎症细胞因子水平，延缓软骨退化，保护关节软骨，且疗效确切，不良反应较小，在治疗KOA软骨退变上有其独特的优势[15-16]。恒古骨伤愈合剂作为一种中医药制剂，在骨科中的应用十分广泛[17]。有动物实验提示，通过对形态计量学、OARSI评分、步态分析、显微CT和Col2、MMP-13、转化生长因子-β1(TGF-β1)RII和pSmad-2的免疫组织化学染色等评估发现，恒古骨伤愈合剂给药8周后，Col2、TGF-β1 RII和pSmad-2的表达也被发现上调，而MMP-13则下调，改善了实验动物的关节软骨退化、软骨下骨硬化和步态异常等KOA表型，对体内的关节软骨起到了保护作用。体外实验则提示，在IL-1β处理的软骨细胞中，MMP-13和ADAMTS5的mRNA表达下降，而Aggrecan、CoL2和TGF-β1 RII的mRNA表达上调，从而认为恒古骨伤愈合剂可通过减缓软骨退化和部分通过TGF-β信号通路减轻软骨下骨硬化来改善骨性关节炎的进展和预后[18]。有研究认为，恒古骨伤愈合剂促进骨折愈合和软骨生长，这可能与其配方中的红花、三七有关，因为红花、三七等可以促进成骨细胞分泌TGF-β1，刺激成骨软骨细胞的活性，从而促进新骨形成，加快骨愈合过程；其也可通过刺激骨膜内成骨，促进成骨细胞合成释放Ⅰ型胶原和骨连结素来促进成骨[19]。虽然其具体作用机制目前尚未完全明确，但已经有研究提示，恒古骨伤愈合剂可促进成骨细胞增殖及成熟[20]。也有动物实验证实，恒古骨伤愈合剂可提高坏死股骨头内源性骨形成蛋白表达性，从而达到防治股骨头坏死的效果[21]。也有学者通过动物实验发现，恒古骨伤愈合剂可能具有治疗骨髓间充质干细胞分化功能改变引起的骨病的潜力[22]。有研究提示，在KOA的治疗中，单独使用恒古骨伤愈合剂也能取得非常良好的疗效，且无明显不良反应[23]，因此认为该药治疗KOA是安全有效的[24]。近期也有临床研究提示，恒古骨伤愈合剂联合玻璃酸钠治疗KOA能够更有效地缓解患者的疼痛，改善膝关节功能，从而提高临床疗效[5]。本研究也发现，膝关节PRP联合口服恒古骨伤愈合剂患者膝关节疼痛症状、功能评分和各类相关炎性因子等改善或下降较常规诊疗和单纯膝关节PRP注射组疗效更为明显，治疗6个月后，较其他两组VAS评分有反弹的情况，联合组VAS评分仍有所继续下降，且HSS评分仍有持续上升的趋势，说明联合组膝关节症状改善和功能维持时间更长更稳定，同时，联合组虽然在红疹、瘙痒、头痛、头晕等总不良反应方面较其他两组增高，但所有不良反应均为一过性表现，在休息及对症处理后即迅速消退，未明显增加患者住院时间及经济负担，未遗留任何后遗症，因此可以认为联合组并未出现严重不良反应增加的情况，联合用药是较为安全的。

总之，PRP联合恒古骨伤愈合剂在治疗KOA中具有用药安全、疗效持久稳定的优点，但因为本研究患者数量较少，随访时间仍然较短，因此可能存在一定的偏倚性，还需在今后的临床工作中加以观察。