甲状腺激素参与脑梗死后认知障碍作用机制的研究进展

曹丽敏

天津医科大学中新生态城医院检验科 (天津 300467)

认知障碍是脑梗死(celebral infarction，CI)患者常见后遗症，可导致患者记忆力、定向力、注意力及计算能力等机体功能明显下降，失去自知力及与外界交流的能力，严重影响其自理能力与工作能力，降低生命质量[1]。因此，临床需积极探寻CI患者认知功能障碍的发生机制，以便为采取有效措施进行干预提供参考依据。目前，炎症反应、氧化活性物质等已被证实是CI后认知功能障碍发生的重要原因，可增加脑组织缺血程度，破坏神经环路完整性，从而损伤机体认知功能，引发认知障碍。但随着研究的不断深入，发现仍有其他因素可能参与到CI后认知功能障碍的发生中，并起到重要作用[2]。毛蕾等[3]的报道指出，甲状腺激素对促进机体发育、维持记忆、学习等认知功能活动具有重要作用；分析CI常导致机体内分泌紊乱，引起甲状腺激素水平异常，可能会增加患者罹患认知障碍的风险。但目前，临床关于甲状腺激素在CI后认知障碍中作用机制的研究报道较少，现就甲状腺激素参与CI后认知障碍的作用机制综述如下。

1 CI后认知障碍的发病机制

CI发生时，脑组织缺血会打破脑部氧化与抗氧化的相对平衡状态，促进反应性氧自由基的产生与堆积，引起氧化应激反应。氧化应激反应可使脑组织细胞膜发生脂质过氧化反应，破坏降解膜磷脂，增加细胞膜的通透性，导致大分子物质、钠离子及钙离子进入细胞内，引起神经元细胞毒性水肿，损伤局部神经功能，最终引发认知障碍[4]。此外，CI发生时，超敏C反应蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性因子会呈瀑布式激活与释放，显著增加纤维蛋白原的转录，改变血液黏稠度，促进平滑肌细胞与内皮细胞活化、血小板聚集及动脉粥样硬化，进而减少脑组织血流量，增加神经组织缺血性损伤程度，并会激活体内补体系统，引起脑动脉二次损伤，从而可损伤机体神经功能，引发认知障碍[5]。方芳等[6]的研究中将120例腔隙性脑梗死患者依据蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)评分分为认知功能正常组、轻度认知功能障碍组与痴呆组，分别检测3组血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CER)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、IL-6与hs-CRP水平，结果显示，痴呆组MDA、IL-6、hs-CRP水平最高，其次为轻度认知功能障碍组，认知功能正常组较低；认知功能正常组CER水平最高，其次为轻度认知功能障碍组，痴呆组最低；患者的MoCA评分与其血清MDA、IL-6、hs-CRP水平均呈负相关，与其血清CER水平呈正相关；可见，炎症反应与氧化应激反应参与了CI后认知障碍的发病。但仍有其他因素可导致CI后认知障碍的发生，故还需进一步研究分析。

2 甲状腺激素参与CI后认知障碍的作用机制

2.1 参与调节神经递质与神经肽的合成

CI患者脑灌注减少会损伤血脑屏障，使上皮细胞有机阴离子转运多肽的能力降低，引起周围甲状腺激素减少。甲状腺激素可通过结合核受体的方式作用于甲状腺激素反应原件(hyroid hormone response elements，TREs)，并与共抑制因子、共激活因子等复合物产生相互作用，在转录水平调控靶基因表达，调节神经肽与多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、食欲素等神经递质的合成与释放，从而改善神经因子水平，维持正常的神经功能[7]。当甲状腺激素水平出现异常时，可抑制机体神经递质与神经肽的合成与释放，影响神经元之间或神经元与效应器细胞之间的信号传导，从而影响神经组织记忆、学习、计算等功能，诱发认知障碍[8]。王余余等[9]的研究中将94例2型糖尿病合并急性脑梗死患者根据入院时MoCA评分分为认知障碍组与认知正常组，比较两组血清甲状腺相关激素水平，结果显示，认知障碍组血清游离三碘甲状腺原氨酸水平低于认知正常组，可见，甲状腺激素水平异常患者CI后认知障碍的发生风险较高。但上述研究也存在一定的局限，如纳入的研究对象为2型糖尿病合并急性脑梗死患者，无法完全排除2型糖尿病对患者认知障碍产生的影响，故今后还需纳入不合并其他慢性病的CI患者进行研究分析，以提高研究结果的准确性与可靠性。

2.2 参与调节脑的信号传导系统

甲状腺激素可结合脑内血管内皮细胞甲状腺素核受体，促使磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Art)信号通路激活，而PI3K/Art信号通路可抑制糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)表达，降低γ分泌酶活性，阻碍海马组织中β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的合成，减缓Tau蛋白磷酸化，从而维持线粒体对其他有害物质的防御能力，减轻神经细胞毒性损伤，并可作用于轴突远端，维持微管稳定性与灵活度，降低微管蛋白解离作用，参与神经轴突的营养物质运输，维持轴突转运与神经元交联，进而维持神经的学习、记忆等正常功能[10]。当CI患者机体中的甲状腺激素水平异常时，可使磷酸肌醇-3激酶/Akt信号通路的激活受到抑制，影响脑内细胞传导系统调节，促进线粒体膜内陷，并增加其通透性，从而导致钠离子、钙离子及大分子物质进入细胞内，引发细胞毒性水肿，损伤局部神经元，影响神经元冲动传导；同时，还会促进Tau蛋白磷酸化，使微管的形成受到抑制与破坏，并使神经元与轴质流动的交联受到阻碍，导致神经元丢失与退化，影响神经正常功能，进而引发认知功能障碍。

此外，甲状腺激素可通过增强信号蛋白Go基因表达的形式抑制脑细胞膜与细胞液中蛋白激酶A与蛋白激酶C的活性，当其异常表达时，可导致蛋白激酶系统活性增强；而蛋白激酶系统是细胞膜信号传导系统的主要效应器，当其活性异常升高时，可促使核转录因子κB(nuclear factor Kappa-B，NF-κB)活化，增加凋亡相关基因的转录与表达，启动神经细胞凋亡程序，导致海马区神经元缺失，降低海马的长时程突触传递活动，影响机体正常的学习行为与记忆功能，从而引发认知障碍[11]。生晓娜等[12]在研究中选取3组研究对象，分别为阿尔茨海默病患者、帕金森患者及健康人，各20例，比较分析3组蛋白激酶表达与活性的差异，结果显示，蛋白激酶表达量及活性与认知障碍严重程度呈正相关。在2001年，蔡东升和罗敏[13]的报道指出，甲状腺激素对脑信号传导通络神经细胞蛋白激酶系统的基因表达具有负调节作用；可见，甲状腺激素可通过参与调节脑信号传导系统的方式诱导CI后认知障碍的发生。

2.3 参与脑的能量代谢

甲状腺激素可增加机体产热量，提高机体基础代谢率，促进脑组织对葡萄糖的摄取与利用，提高脑组织营养水平，促进脑细胞增殖分化、树突与轴突生长、髓鞘形成及神经元迁移、成熟，并可通过刺激细胞膜上的钠离子-氢离子交换体来减少细胞内氢离子的蓄积，激动细胞膜上的钙离子-三磷酸腺苷酶，降低细胞内钙离子的浓度，从而缓解神经元细胞内钙离子超载的现象，减轻神经元细胞毒性凋亡，进而维持神经组织的正常功能。CI患者甲状腺激素水平出现异常时，可能会导致其脑组织对葡萄糖的摄取与利用率下降，减少其脑组织能量底物供应，影响其脑组织、树突、轴突等的分化生长，并可引起能量依赖性离子泵功能障碍，导致患者的神经元去极化，产生自由基，引起脂质过氧化反应，使细胞膜、线粒体膜等膜结构遭到破坏，形成脂质过氧化物，并进一步分解为MDA，使神经元内环境遭到破坏，从而导致神经元产生永久性损伤，影响神经元之间的信息传递，引发认知障碍。郑茂[14]的报道指出，甲状腺激素在不同器官组织中均可对糖代谢起到一定的调节作用，一旦甲状腺激素水平出现异常，就会引起糖代谢异常。贾龙飞等[15]在研究中将152例行体外循环心脏瓣膜置换术的患者随机分为干预组与对照组，干预组于术前7 d开始口服左甲状腺素钠片，然后分别于术前、手术开始30 min、手术结束时、术后6 h及24 h检测两组血清游离三碘甲状腺原氨酸水平，同时于术前及术后1、3、7 d采用简易智能状态量表检查两组智力状态，结果显示，术中及术后，干预组血清游离三碘甲状腺原氨酸水平显著高于对照组，简易智能状态量表评分显著高于对照组；表明，甲状腺激素可对行体外循环心脏瓣膜置换术的患者可产生一定的脑保护作用；可见，甲状腺激素可通过参与CI患者的脑能量代谢引发认知障碍。

3 小结

CI后认知障碍的发病机制较多，包括炎症反应、氧化应激等，临床对其作用机制的研究较多，且已被证实。而甲状腺激素作为脑内的一种内源性强化物质，对中枢神经系统可产生广泛的生理效应，其异常表达可抑制乙酰胆碱、多巴胺、食欲素等神经递质与神经肽的合成与释放，激活PI3K/Art信号通路、蛋白激酶系统信号通路，降低脑能量代谢水平，从而影响神经营养水平，抑制神经元突出传递活动，进而可导致认知障碍发生。因此，今后，建议可通过检测CI患者血清甲状腺激素的水平，预测其认知障碍的发生风险，并及时采取有效的预防措施。